本文来自微信公众号：与非网eefocus （ID：ee-focus），作者：刘浩然，题图来自：视觉中国
据彭博社的报道，苹果目前在无创血糖监测技术取得突破性进展，未来将在Apple Watch上搭载该功能。据了解，这个项目被称为E5，研究的主要目标就是在不刺破皮肤取血的情况下，测量人体血液中葡萄糖含量。
知情人士称，血糖监测系统将依赖苹果设计的硅光芯片和传感器，苹果开发的这种硅光子芯片，通过收集激光照射到皮肤后传回的光学吸收光谱，来确定体内的葡萄糖浓度。
是不是感觉这种测量方法很熟悉？事实上，这种通过激光照射并收集反射光谱来测量血液中物质的方式，已经在无创测量血氧含量上广泛应用了。通过对血氧仪的拆解，我们可以看到，这种设备的整体技术含量并不高，而且目前市面上在售的运动手环或手表都已经具备血氧检测功能。为什么无创测血糖的功能始终没能实现呢？
我们是怎么测血糖的
目前市场上已经普及的测量血糖的方式有以下几种：血液采样、连续检测、尿液检测以及唾液检测。
血液检测即最常见的扎针式检测方式，通过使用针头或细微的刺激，穿刺皮肤并采集一滴血液样本进行测量。通常需要使用便携式血糖仪或在实验室中使用更高精度的设备进行分析，其中便携式血糖仪需要搭配特殊试纸使用。目前血液检测的方法也分两种，电化学法与光化学法。
电化学法的试纸中含有导电涂层，试纸吸收血液后，血中的葡萄糖就会和固定在试纸表面的葡萄糖氧化酶（或是葡萄糖脱氢酶）和铁氰化钾反应，产生葡萄糖酸和亚铁氰化钾。这种化学反应会产生电流，血糖仪会检测氧化反应电流大小，最终转化成葡萄糖浓度读数。
光化学法是通过检测试纸的颜色变化反应来测血糖的，试纸上的特殊酶与葡萄糖反应产生某种颜色中间产物，血糖仪检测试纸表面的反射光情况来判断血糖浓度。
连续检测法（动态血糖监测仪动态血糖监测系统，CGMS）本质上是将血糖传感器植入到皮下组织中，监测周边组织液中的血糖含量。该项技术可通过在小臂上粘贴一个小型柔性传感器，粘贴时触及皮肤那一面上的柔性微型探针会植入皮下层中，通常可连续检测血糖14天左右。这种方式可以记录长时间的血糖变化曲线，帮助患者实时调控糖分摄入。
唾液检测与尿液检测是通过各大医院的专业检测设备检测，尽管这种方法非常便捷，但目前还没有商用的唾液检测设备。
可以看到，目前只要是可以方便测量血糖的方式，都离不开“扎针”，即有创检测。据上海交通大学医学院发表的文章《新冠疫情下糖尿病患者的自我管理》显示，1型糖尿病患者血糖水平有非常大的波动，一天之中需要接受4-5次的血糖监测，其中一星期中至少有一天进行半夜（凌晨3点）的血糖监测。2型糖尿病患者的血糖水平较1型相对稳定，虽然不需要像1型那样频繁监测，但仍需每周测一次，其中对低血糖不敏感的病人仍需每天测量4次。
然而，现有的血糖检测设备还不能同时满足无痛、频繁检测、实时、廉价的要求。动辄每天4次的血糖检测，甚至要比吃饭的次数多，检测血糖已经成为糖尿病患者生活中的一项沉重的负担。即使是CGMS方式，也仍需要刺开皮肤，还存在对植入物过敏或不适、测量延迟滞后、费用高昂等问题。而且，目前这类传感器还不能真正做到让人“无感”，依旧会对生活产生些许影响。湖南师范大学杨宇祥教授在论文中称，微创血糖检测技术只是现阶段传统有创血糖检测技术的一个有益补充，是无创血糖检测技术成功之前的一个过渡方案。
所以，无创测血糖的方式才能一出现，就引起人们的热烈讨论。且传感器可以集成在智能手表中，时刻测量也不会对日常生活产生影响。能给患者带来如此方便的无创测血糖方式，为什么还没有出现？它的技术难点在哪？
无创技术关键在传感器
这里先抛出结论，目前无创测血糖技术的最大阻碍就是精确度，换句话说，目前我们依旧需要在传感器方面有所突破。
阅读分析测试学报2022年4月发布的《无创血糖检测技术研究进展》论文，我们可以看到目前无创测量血糖的方式大致能分为光学类无创血糖检测方法与非光学类无创血糖检测方法两大类，以下我们简称光学法与非光学法。
光学法通常是将一束光聚焦在人体上，利用传输光的强度、相位、偏振角、频率以及靶区组织散射系数等信息与血糖浓度密切相关的特点，通过提取这些信息的改变间接测得血糖浓度。根据光波波长和作用机理不同，光学法又可以分为近/中红外光谱法、拉曼光谱法、光声光谱法、光学相关层析成像法、光学旋光法以及荧光光谱法等。这里介绍比较容易理解的测试方法。
近/中红外光谱法（NIRS）。这种方法与血氧仪非常相似，传感器技术较成熟，价格很低。该技术是利用葡萄糖分子在近红外区域（波长750-2500nm）或中红外区域（波长2500-10000nm）具有的吸收和散射特性，用现代计量手段建立血糖浓度与反射红外光谱的回归模型来对血糖进行检测。
不过这种方法有几个待解决问题：首先是生物体内的水、蛋白质、脂肪等成分与葡萄糖的吸收峰存在重叠，不容易检测；其次，人体血糖水平变化引起的信号变化十分微弱，回波信噪比较低；最后，这种测试方式对测试环境有较高要求，测量部位的温度、湿度、光线入射角度都会影响结果。
拉曼光谱法（RS）是红外光的替代技术。根据激光作用于被测物时形成的拉曼散射与瑞利散射之间的频率差（拉曼位移）来确定物质的分子结构，进而测定不同物质的成分。与红外光谱相比，RS谱峰更清晰尖锐。然而传统的RS传感器体积很大，费用很高，不便于携带。且RS传感器在信号采集过程中稳定性较差，需要技术的进一步突破。其他光学检测方法，要么有相同缺点，要么就是测量结果不准。
非光学法包括代谢热整合法、微波检测法、电磁检测法、血液替代物测定法、生物电阻抗谱测量法、人体成分分析法等。其中生物电阻抗谱（Bioimpedance spectroscopy，BIS）通过监测细胞上的电阻抗谱或人体整体导电性来推导血糖含量，该技术与目前的体脂测量方法近似，技术成熟度较高。总结来说，非光学法就是通过测量人体内热量、葡萄糖相位或电特性来推导出血液中的葡萄糖浓度，或是测量人体内血糖相关物质或物理特性来间接推导血糖含量。然而无论是哪种方法，也都不同程度的面临着测量困难、信号模糊、相关性不足的问题。
我们认为，当前最有可能实现的方式是拉曼光谱法（RS）与生物电阻抗谱（BIS）法。这两种测量方法精度较高，有较为成熟的技术积累，在传感器技术有所突破后就能快速商用。当然，Apple Watch也极有可能使用红外光谱技术，这种技术方案成本最低，在血氧检测方案上稍加改动即可应用。
无创血糖检测，没那么容易应用
总结一下，目前无创血糖仪仍面临以下技术难点：
光学测量的误差：若使用光学传感器来测量皮肤下组织的血糖变化，皮肤组织的厚度、颜色、水分含量和脂肪等因素都可能影响光学测量的准确性。
信号处理的复杂性：设备需要从多种噪声信号中提取出有效的葡萄糖信号，这需要使用复杂的信号处理技术。
个体差异：人们的身体构造和生理状况各不相同，因此在研发无创血糖仪时需要考虑到个体差异的影响。
数据分析的准确性：对于无创血糖监测设备来说，收集到的数据需要进行准确的分析和解释。这需要充分考虑到人体生理变化、运动和饮食等因素对血糖水平的影响。
虽然无创血糖监测技术已经在研究和开发中，但是目前还没有一种可靠和准确的商用无创血糖监测设备。目前能在网上搜到部分声称可以无创测量血糖的检测仪，但使用风评不高。有知乎用户评论说：“此类设备使用前需要输入基准值，此后的血糖波动完全依靠算法计算，在基准值上上下波动。”“这种产品精准度非常差，测试好几天发现没有任何敏锐性可言。”甚至有人认为这类产品应该作为玩具销售，而不是保健设备。
更重要的一点是，血糖检测关乎性命。对于血氧仪来说，测量结果仅可作为参考，可以大致分辨被测试人是否处于健康状态。而血糖的浓度与当天被测人的状态直接相关，患者需要准确的血糖值来判断服药剂量。因此，国家对此类技术的批准将更加严格。
我国最新公布的GBT 19634-2021国家标准指出，当测量值<100 mg/dL（5.55 mmol/L）时，允许偏差不超过±15 mg/dL（0.83 mmol/L）；当测量值≥100 mg/dL，允许误差范围不超过±15%；该国标预计将于今年实施。国标的要求如此严格，它的实施不仅将使血糖检测领域面临全面"洗牌"，也直接提高了这条赛道的准入门槛。
随着人们健康意识的提高，无创血糖检测设备作为一种新型检测技术，具有着广阔的应用前景。当前的无创血糖检测技术已经有了一些进展，例如基于声音、光学、电化学等方法进行的研究，但这些技术目前仍然存在着一些技术难点和实际应用问题。本次Apple Watch将搭载无创血糖检测的消息对于患者来说算是相当大的好消息，然而具体使用情况，还需要交由市场来评判。
本文来自微信公众号：与非网eefocus （ID：ee-focus），作者：刘浩然