本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Saima May Sidik，题图来自：视觉中国


在寻找治疗COVID-19药物的征途上，一种转变已悄然浮现：一些研究人员已经将注意力转到治疗轻症的药物上，甚至开始关注那些没有重症风险的人群。


这类药物可以填补一个巨大的空白，西班牙的Germans Trias i Pujol大学医院的传染病专家Oriol Mitjà说道，高风险人群有各种治疗选项，但中风险人群并不适用现有疗法，这让他们非常担心自己的安危。他说：“人们有这个需求。”这类药物或能减少轻症对人们工作和家庭生活的影响。


政治阻力和招募问题让一些研究人员很难把关注点从重症转移到轻症上来，但也有研究人员在义无反顾地尝试。美国杜克大学医学院的传染病医生Susanna Naggie说：“研究一下人们在生病上能少浪费多少时间，这个问题说不定还是很重要的。”


空空如也


世卫组织（WHO）已向COVID-19重症或有住院风险的人群推荐了近十种药物。另一方面，世卫组织也就一些药物被用于治疗轻症的做法提出了警告，但没有就应该使用哪些药物进行推荐。


治疗喉咙痛和流鼻涕听起来像是在“无病呻吟”，但找到轻症药物或许标志着疫情发展的一个转折。这些药物不仅能让人们快速回到原来的生活，还可以遏制疾病传播。感染人数越低，病毒变异的机会就越小，从这个角度说，轻症药物或许能预防新变异株的出现。


低收入国家也能因此获益。比如，刚果（金）只有3.3%的人口打过一剂疫苗。但药物可以弥补疫苗接种率的不足，瑞士“被忽视疾病药物倡议”（Drugs for Neglected Diseases Initiative）的药物研发研究员Frédéric Monnot说道。许多药物在非洲分发起来也比疫苗更方便，因为疫苗通常要求低温储存，而且需要专业人士给药。


不是“无病呻吟”


英国牛津大学的免疫学家Marc Feldmann还指出了另一个益处：研究人员还没完全掌握导致重症的风险因素。针对轻症的药物可以救治那些不知道自己有重症风险的人，挽救他们的生命。他说：“事实上，所有人都有风险。”


Naggie和她的同事从2021年初就开始为名为ACTIV-6的临床试验招募受试者，当时疫苗刚开始推广，疫情似乎也逐渐向着重症人数减少的方向发展。ACTIV-6的组织者没有将重点放在治疗高风险人群上，而是将目光投向了疫情的新阶段。


研究团队招募了30岁或以上的受试者，包括打过疫苗的人，来研究现有药物如氟伏沙明（fluvoxamine，现用于治疗抑郁症）是否能促进COVID-19的康复。研究团队考察了药物是否能让受试者的症状更快消失，帮助他们更快恢复往常生活，而没有把分析目标局限在如何预防住院或死亡上。抗寄生虫伊维菌素（ivermectin）和哮喘药物氟替卡松（fluticasone）都无法在团队研究的条件下加速康复。团队不久前结束了氟伏沙明临床试验的受试者招募。


虽然ACTIV-6测试的是老药新用，但Feldmann和同事认为一类新的抗病毒药物或许有望治疗COVID-19轻症。大部分病毒都需要糖分子来折叠成3D结构，这些病毒会使用宿主的生物化学机制将这些分子塑造成可用的形式。名为亚氨基糖（iminosugar）的改性糖能破坏这一机制，使病毒颗粒无法形成。


正在开发亚氨基糖的Feldmann表示，这些糖能限制疾病进展以及病毒复制和扩散，是治疗COVID-19轻症的“种子选手”。因为它们的作用方式是阻断宿主分子而不是直接靶向病毒，所以也不容易诱导病毒的耐药性。他说：“这正是病人所需要的。”


美国药物公司Emergent BioSolutions已经检测了亚氨基糖的安全性，为后续临床试验铺平了道路。牛津大学的生物化学家Raymond Dwek也在参与研发亚氨基糖，他说这类临床试验大概能在两年内完成。


药物障碍


然而，为轻症寻找药物的路上也不乏障碍。其中包括世卫组织等机构发布的以重症为主的治疗指南，加拿大麦克马斯特大学的卫生研究员Edward Mills说道，如果指南不鼓励医生给轻症患者开药，对这类药物的研究就没什么意义了。Mills也是TOGETHER临床试验的首席研究员，该试验旨在为COVID-19寻找现成的便宜药物。


他说，这些指南在轻症问题上的沉默让他不敢轻易把研究范围扩大。Naggie是美国国立卫生研究院（NIH）COVID-19治疗指南委员会的成员，她希望ACTIV-6这类临床试验能促使指南委员会拓宽他们的范围。


Monnot认为，世界上有些地区不适合开展轻症研究。Monnot参与了ANTICOV临床试验，该试验主要为轻中度的COVID-19寻找疗法。在ANTICOV开展试验的非洲，当地人不太会因为COVID-19轻症而就医，有些甚至发现不了这些症状。这会增加低风险人群的招募难度。“在非洲，如果人们发烧或感到不适，他们最先想到的就是疟疾。”


一些研究人员曾希望抗病毒药物奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）能成为治疗轻症的药物，Paxlovid如今已是高风险人群对抗重症的首选药物。Paxlovid在纽约的生产商辉瑞（Pfizer）对有中等重症风险的人群开展了该药物的临床试验，但在6月，由于药物对受试者症状缓解不具有统计学意义，辉瑞结束了这一试验。同样地，世卫组织也不推荐对非COVID-19重症使用痛风药物秋水仙碱（colchicine）或氟伏沙明[1]。这两种药物最早的结果不错，吸引了大量关注。


虽然有困难也有失败，但Naggie认为继续寻找治疗COVID-19轻症的药物仍很重要，不仅因为这背后有普遍的公共卫生意义，也因为长期隔离会影响很多人的生活。她说：“我们必须确保我们在该领域继续开展临床试验的同时考虑到这一点。” 


参考文献：1. Agarwal， A. et al. Br. Med. J. 370， m3379 (2020).


原文以The hunt for drugs for mild COVID: scientists seek to treat those at lower risk为标题发表在2022年7月18日《自然》的新闻版块上，© nature，doi: 10.1038/d41586-022-01923-5


本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Saima May Sidik