棕色脂肪凋亡，或有助于减肥

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Katrien De Bock & Christian Wolfrum，原文标题：《“取代我”：棕色脂肪的“遗言”或促进减重》，头图来自：unsplash

欧洲近60%的成年人和近三分之一的儿童超重或肥胖（见go.nature.com/3bsIjrd）。除了生活方式干预外，有效的减肥疗法大多包含手术，因此需要新的、侵入性更小的策略。

一种被称为棕色脂肪组织（BAT）的脂肪作为减肥干预的目标是当前的兴趣热点，因为它通过释放线粒体内储存的能量，并将其转化为热量来燃烧卡路里——这一过程被称为产热作用^[1，2]。有证据表明，BAT的活性与减轻体重和改善代谢健康有关^[1]。Niemann等人^[3]在《自然》上概述了一种此前未知的调控通路，掌管BAT活性，可能被用作治疗性减肥的靶点。

作者首先将小鼠置于热中性温度（不需要消耗额外能量就能维持体温的环境温度）。此环境抑制BAT中的脂肪细胞的活性，并通过细胞凋亡诱导其死亡。Niemann和同事观察到，细胞凋亡导致附近棕色脂肪细胞形成并激活；这些脂肪可能来自一种不同类型的脂肪细胞，称为白色脂肪细胞，或者来自棕色和白色脂肪细胞的前体细胞。因此，新的棕色脂肪细胞有效地取代了死亡的脂肪细胞。

Niemann等人进而研究死亡的BAT释放出了什么信号来引起这种效应。对死亡细胞的分析表明，在凋亡过程中释放的300多种代谢产物中，嘌呤这种特殊分子最为丰富。研究人员测试了三种嘌呤触发BAT激活的能力，并确定其中一种嘌呤类分子，肌苷，可能是主要的效应因子。

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作者发现肌苷通过与相邻细胞表面的两种嘌呤受体蛋白（A_2A和A_2B）结合而起作用。这激活了一个称为PKA-cAMP级联信号通路，诱导棕色脂肪细胞的形成和激活。研究人员还证明，给肥胖小鼠注射肌苷能增加BAT的活动和整体能量消耗，甚至能导致体重减轻。

为了进一步分析上述通路，Niemann和同事们研究了肌苷转运蛋白是如何调节细胞外肌苷浓度的。转运蛋白将肌苷通过细胞膜运送到现有的棕色脂肪细胞。他们发现，蛋白Ent1是肌苷摄取的重要调节因子。因此，他们通过基因工程使小鼠的脂肪细胞中缺乏Ent1，并发现与对照组相比，这些动物细胞外肌苷水平增强，BAT激活增加，总体能量消耗更高。相应地，使用一种名为双嘧达莫（dipyridamole）的药物可以抑制Ent1，从而增强野生型小鼠的BAT活性和能量消耗。最重要的是，一项人类基因分析表明，与没有这种变异的人相比，一种特殊的ENT1变异（Ile216Thr）与较低的体重和更好的代谢健康有关。

综上所述，这些结果表明，通过Ent1介导肌苷进入细胞限制了褐色脂肪细胞可利用的胞外肌苷池，维持了产热脂肪细胞的总体数量。当细胞死亡时，肌苷的释放作为“取代我”的信号，导致棕色脂肪细胞的形成和激活，并伴随能量消耗的增加（图1）。

图1 |棕色脂肪组织（BAT）的调节通路。棕色脂肪细胞将能量转化为热量。Niemann等人[3]提供的证据表明，这一产热过程是由肌苷分子调控的。在正常的BAT中，细胞外肌苷水平通过蛋白Ent1维持，该蛋白将肌苷转运入棕色脂肪细胞。但如果细胞凋亡——如从寒冷环境转移到温暖环境时——肌苷就会被释放出来。它与邻近细胞上的A_2A和A_2B受体蛋白结合，触发新的棕色脂肪细胞的形成（图中未显示）并激活产热，从而增加能量消耗。

到目前为止，人们对正常情况下产热脂肪组织的维持和其总体丰度的调节，以及其对能量代谢的贡献知之甚少。研究表明，去除小鼠体内的棕色脂肪组织^[4]可以触发身体其他部位的产热脂肪细胞的形成，这表明机体确实可以控制这些细胞的总数。肌苷可能是一种信号，通过介导褐色脂肪细胞的形成以应对环境因素。

考虑到肥胖流行的严重性，新减重策略的发现十分必要。一个潜在的治疗分支涉及到像GLP1这样的肠道小分子，它主要通过限制能量摄入来驱动减肥^[5]。但令人担忧的是，这种限制可以通过整体能量内稳态的降低来补偿。在此背景下，调节BAT功能的分子的作用得到了重视。事实上，一些分子已经被证明可以控制BAT^[6，7]的活性。现在，肌苷也来到了台前。

Niemann等人发现的通路具有快速的响应时间（15分钟），这使得它作为药物靶点具有高度的多功能性。但这也意味着这一途径可能必须受到严格调控，以限制能量消耗。作者观察到的Ent1的大量表达确实表明肌苷摄取可能是维持能量消耗在正常水平的关键。这一途径可以影响一个人的基础代谢率（执行维持生命功能所消耗的热量），而这一比率在个体之间存在很大差异^[8]。也许ENT1基因的某些突变使人有较高的基础能量消耗倾向。那些具有Ile216Thr突变的人是否从基础代谢率的增加中获得代谢益处，是未来研究的一个关键问题。

另一个问题是，肌苷的作用是完全通过A_2A和A_2B信号介导的，还是部分由Ent1诱导的摄取引起的胞内肌苷含量变化导致的。在后一种情况下，肌苷可以作为代谢化合物合成的前体^[9]，而不是信号分子。同样，应该注意到Ent1也转运其他化合物。虽然Niemann及其同事的数据表明肌苷是BAT诱导的主要调节因子，但不能排除其他Ent1底物是A_2A和A_2B的激活因子的可能性。

肌苷也可能在BAT中发挥免疫调节作用，参与减肥通路。它已被证明在其他几种细胞类型中具有免疫抑制作用^[10]。此外，Niemann等人发现，紫外线照射可触发内皮细胞（在BAT中排列血管）释放肌苷。肌苷可能通过多种途径影响BAT的微环境，从而间接影响组织功能。

最后，在考虑如何利用这一途径治疗肥胖之前，还需先解决一些关键问题。首先，BAT的激活由交感神经系统驱动，交感神经系统也会增加心率和血压，这两个因素与罹患心血管疾病的风险有关。此外，心脏中A_2A的激活会增加基础心率^[11]。而且，肌苷是尿酸盐的前体，参与痛风和类风湿关节炎的发展，有充分证据表明，这些都是肥胖的合并症。如果要用肌苷介导的BAT激活安全对抗肥胖，降低这些风险非常重要。

参考文献：

1. Becher， T. et al. Nature Med.27， 58–65 (2021).

2. Sun， W.， Modica， S.， Dong， H. & Wolfrum， C. Nature Metab. 3， 751–761 (2021).

3. Niemann， B. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-05041-0 (2022).

4. Schulz， T. J. et al. Nature 495， 379–383 (2013).

5. Shi， Q. et al. Lancet 399， 259–269 (2022).

6. Carpentier， A. C.， Blondin， D. P.， Haman， F. & Richard， D. Endocr. Rev. https://doi.org/10.1210/endrev/bnac015 (2022).

7. Wolfrum， C. & Gerhart-Hines， Z. Science 375， 1229–1231 (2022).

8. Pontzer， H. et al. Science 373， 808–812 (2021).

9. Shabalina， I. G.， Jacobsson， A.， Cannon， B. & Nedergaard， J. J. Biol. Chem. 279， 38236–38248 (2004).

10. Allard， B.， Allard， D.， Buisseret， L. & Stagg， J. Nature Rev. Clin. Oncol. 17， 611–629 (2020).

11. Boknik， P. et al. Front. Pharmacol. 11， 627838 (2021).

原文以A ‘replace me’ signal from dying brown fat fires up weight loss为标题发表在2022年7月12日《自然》的新闻与观点版块上

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Katrien De Bock & Christian Wolfrum