前言

“超过200%,确实打破了所有人的预期。”

说出这段话的,是还在隔离中的林倩(化名)。她手上的微信聊天页面,也被“开拓药业”塞得满满当当。

4月6日,开拓药业公布了普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期全球多中心临床试验的数据结果,与中期数据相比,最新版数据的“相应保护率为100%”,一下把普克鲁胺的治疗效果从“后进差生”变成了“满分状元”。开拓药业当日港股开盘涨幅也一度超过200%。

作为医药行业从业者的林倩,却并没有被投资市场的热情打动,“中国药企出海做实验,大家都不容易。但是100%的数据,与其说是实话,不如说是神话。如果不进行具体的分组讨论,这样的数据并没有什么价值。”

01

普克鲁胺,歪打正着

众多“新冠特效药”中,普克鲁胺可谓“歪打正着”。

查询开拓药业官网可知,普克鲁胺是一款ACE2和TMPRSS2雄激素拮抗剂(AR),通过抑制雄激素来控制前列腺癌病情。开拓药业早期的临床试验,针对的是晚期的去势抵抗性前列腺癌患者。

不过开拓药业2020年公布的III期临床数据中,普克鲁胺对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的结果并不令人满意。作为一款“与现有药物等效,但绕开专利壁垒”的me-too药物,普克鲁胺的表现显然是失败的。



(图为普克鲁胺)


巧合的是,新冠疫情的出现,为普克鲁胺找到了新出口。

2020年5月,《美国皮肤病学会杂志》上的一篇论文显示,新冠肺炎住院患者大多有雄性脱发。来自马德里三家医院的临床数据也显示,122名男性新冠患者有79%呈现脂溢性脱发。一项针对5700名美国纽约入院新冠患者的研究则指出,各成年年龄组患者中,男性死亡率均超过女性。

来自意大利提契诺大学的回顾性研究也指出,如果前列腺癌患者接受了“去除雄激素”的治疗,感染新冠几率仅为其他患者的四分之一,住院和死亡率也会显著下降。

雄激素的表达,与新冠疫情有显著关系。德国莱布尼茨灵长类动物研究所在《细胞》上发表的论文就指出,雄激素可以促使细胞产生TMPRSS2蛋白酶,这个蛋白酶可以让病毒融入细胞膜,加速病毒的传播。



(雄激素的作用机制)


拦住雄激素,就能控制新冠疫情。普克鲁胺,恰好就是雄激素拮抗剂。

开拓药业迅速在巴西展开研究,在600名患者中,普克鲁胺将患者死亡率从47.6%降到了3.7%,并且让89%的患者顺利出院。开拓药业在去年股价也翻了三倍,最高达85港元/股。

林倩指出,巴西的实验数据说服力很差。“这个临床中,对照组死亡率居然达到了49.4%。除非把新冠患者放着不管,不然不可能出现这么夸张的结果。而且同类雄激素拮抗剂并没有达到如此理想的效果。”

开拓药业快马加鞭,继续在美国申请更大规模的临床试验。但去年年底的中期分析数据显示,348例新冠患者由于事件数较少,未达到统计学显著性。换句话说,普克鲁胺并没有展示出显著的药效,开拓药业需要进一步开展试验。

开拓药业的股价,也在报告发出后暴跌70.35%。

02

语焉不详的“100%”

与之前的表现相比,开拓药业的新数据是惊天大翻盘。

这次试验一共入组了733例轻中症新冠感染者。一组服用每天口服一次200mg普克鲁胺,连续14天。另一组采用安慰剂。并在28天通过测量血氧饱和度、病毒载量等指标进行评估。

“保护率100%”的数据,来自“服药超过7天”的实验组。该组患者693名,对照组死亡6人。普克鲁胺组死亡0人。“服药超过1天”的实验组中,对照组8人住院,普克鲁胺组4人住院,保护率达到50%。



可是如此光鲜的数据,却更像是没有战线战报的“胜利”。

“只给出最后数据,都是对比之后的结果,没有处理过程。”林倩表示,“老人,高血压,糖尿病患者的具体参与人数没有公布。如果实验组中这些患者特别多,这些患者恰好又发病了,会人为‘衬托’出普克鲁胺,相当于拉偏架。”

林倩关注的另一个问题,是患者的基本情况,“如果要测量新冠病毒载量,那就需要考虑患者有没有预防措施,是不是之前就有抗病毒治疗。普克鲁胺的数据没有详细统计,那就说不清患者恢复的原因。因为谁都可能起效,普克鲁胺的作用没法评价。”

除此之外,普克鲁胺的临床患者量,也很难撑起当前新冠药物III期临床的规模。作为对比,辉瑞的Paxlovid在II/III期临床中,第一组患者774例,第二组1219例。默沙东Molnupiravir的入组患者数也达到了762例。如果想给出更有说服力的数据,开拓药业需要上千名患者,733例患者的说服力,似乎仍有不足。



尽管普克鲁胺的临床结果值得商榷,但是开拓药业已经做好了扩产的准备。公司相关人士表示,普克鲁胺目前可以达到100万人份/月产能,年底达到5000万人份/年产能。开拓药业首席执行官童友之也在采访中指出,普克鲁胺小分子合成更容易放量,易于控制成本。

至于价格和市场问题,普克鲁胺由于适应症尚未获批,还没有出现准确定价。但童友之表示,开拓药业正积极推进向中国、美国等地的药物监督机构申请紧急用药许可(EUA)。复星药业也在去年7月签订合作协议,将在印度和28个非洲国家开展商业化。

03

国产新冠药的最终疑问:我是谁?


开拓药业的暴涨,也让人们重新把注意力集中到了“新冠特效药”上。

截至目前,我国已经有17款小分子新冠药物开展临床研究,其中君实生物,真实生物和开拓药业均已进入三期临床阶段。

国内企业中,君实生物的策略是“紧跟国外巨头,将瑞德西韦口服化”。

VV116是上药所沈敬山团队根据瑞德西韦进行改造的产物。瑞德西韦源自吉利德,核心分子是肝靶向,代谢过程复杂,有效成分在人体内“坐完飞机坐火车”,甚至还会“强行减速”。因此瑞德西韦尽管有抗病毒活性,但是药效有限。

因此VV116将有效成分进行改造,通过口服将“坐车”的过程“一步到位”,也让血浆中的有效成分浓度更高,抗病毒效果更好。君实3月份的公告显示,VV116的3项I期临床研究中,口服吸收迅速,可在空腹或普通饮食条件下口服用药。



在确认“可口服,安全性高”之后,君实也已启动了VV116在中重度新冠肺炎患者中的国际多中心、随机、双盲、对照III期临床研究,并已完成首例患者入组及给药。VV116也在乌兹别克斯坦获得批准用于中重度COVID-19患者的治疗。除此之外,君实生物还在根据3CL蛋白酶开发VV993,这一思路也在紧追辉瑞的特效药方案。长期来看,君实新冠药研发的目标依旧是“弯道超车”。

与君实生物相比,真实生物的阿兹夫定更传统,从源头控制病毒复制。

该药物由郑州大学团队研发,是国际上首个双靶点抗HIV-1药物。在新冠治疗上,它可以从源头抑制病毒复制,并且在细胞和动物层面都具有药物活性。目前该药已经在中国、巴西及俄罗斯分别开展三期试验。真实生物专家电话会议显示,该药将在4月10日前后揭盲。



阿兹夫定的成本更好估算:该药一周一疗程,用量35毫克。以原料药成本估算,价格约为50元上下。结合外部生产运输成本,该药价格可能控制在300元以下,价格远低于Paxlovid的2300元。真实生物未来也在考虑主动加入集采体系。

与国外巨头相比,这三款药物在三期临床流程上并没有问题。但是国产药物整体却比国外药物慢上半年,原因是他们错过了药物试验的窗口期,导致临床研发如夸父逐日,总是达不到标准。

国外新冠药物的研发,一开始就确定了明确的目标:减轻症状。如果把新冠比作火灾,新冠药物就是灭火器,迅速使用,控制火情。需要灭火器的场合,火灾风险高,消防队无法快速到位。辉瑞和默沙东开展临床实验的美国,刚好符合这个要求。

辉瑞和默沙东都是在2021年7月开展的临床三期,当时美国两针疫苗接种率刚过30%。如果将新冠特效药的作用定义为“减轻症状”,可以更好地开展试验并得出结果。按照“降低死亡率”“减少住院时间”进行评估,也可以得出明确的结论。只要新冠药物能够避免患者病情从“失火”变成“火灾”,就达到了目标。



(辉瑞和默沙东药物实验的快速推进,也与拜登政府的策略相匹配)

同样都是“着火”,中国在新冠疫情上重视预防,集中力量的处理模式更依赖体系,而不是个人:打好疫苗相当于消防喷淋头,自发控制火情;集中防疫,划分片区则像是“挖好防火沟,组织队伍扑灭山火。以团队为代表的处理模式,就导致新冠药物很难成为中国疫情的“灭火器”。

根据2022年2月CDE发布的《新冠药物的临床指导原则》,我国新冠特效药的评价指标依旧是“住院或死亡患者比例”“恢复时间”等指标。但是由于严格的防疫措施,目前新冠住院患者,可能无法满足几百或者上千的患者规模。以奥密克戎“爆发快,确诊多”的情况来看,医疗人员的大量精力依旧在前期筛查,导致新冠药物很难按照临床指导得出结果。

这就好比灭火器上市,需要进行灭火测试。但是灭火器研发人员却发现,能灭的火都是火苗。但是扑灭火苗又无法达到要求的测试标准,导致灭火器迟迟无法完成审批。

某种程度上,这意味着新冠药物的重新定位。它最开始的位置,是位于“预防-临床-重症”之间的“临床”阶段。但是随着新冠病毒的变异进化,留给“临床”的空间似乎越来越小,“预防”阶段也出现了疫苗。那么新冠药物需要重新确定一套评价标准,从而完成后续的获批和推广。在新冠疫情这场“火灾”中,特效药可能是防火服,消防栓,甚至是消防斧,但是目前而言,肯定不是“灭火器”。

对于林倩来说,这样的剧情十分熟悉:

“跟两年前的新冠疫苗赛道一样,热闹的时候不重要,过了风头才能分高低。”