本文来自微信公众号：Nature Portfolio（ID：nature-portfolio），作者：Rui Yi，原文标题：《压力山大的人类，要当心了！真的会秃》，题图来自：《隐秘的角落》


在球队经历了一整个赛季糟糕的开局后，橄榄球四分卫Aaron Rodgers曾对球迷们说放轻松，他不知道自己其实也提供了一个保护头发的窍门。在经历了新冠病毒大流行这漫长的一年后，他的建议现在特别有帮助。约有四分之一感染了COVID-19的人在发病后的六个月经历了脱发[1]，这可能是由于感染和康复过程造成的全身性冲击所导致的。长期以来，慢性压力被认为与脱发有关，但压力与毛囊干细胞功能障碍有关联的潜在机制尚不清楚。Choi等人[2]在小鼠中揭示了这种关联，文章发表在《自然》上。


在人的一生中，头发的生长周期经历三个阶段：生长（生长期）、退化（衰退期）和休息（休止期）。在生长期，毛囊不断推出生长中的发干。在退化期，头发生长停止，毛囊的下部收缩，但头发（现在称为杵状毛）保持在原位。在休止期，杵状毛保持休眠状态一段时间，最终脱落。在严重的压力下，许多毛囊过早进入休止期，头发迅速脱落。


毛囊干细胞（HFSC）位于毛囊的一个称为隆突部的区域。通过解析内部和外部的信号，这些细胞在控制头发生长中起着至关重要的作用。例如在休止期，HFSC保持休眠状态因而不会分裂[3,4]。下一个生长周期头发开始生长时，指示HFSC分裂并产生祖细胞。然后这些祖细胞开始分化过程，产生几层毛囊，最终形成头发的发干。


自30多年前HFSC在隆突部被发现以来[5–7]，许多调节分子—如基因转录因子和信号蛋白—已显示可以控制细胞的休眠和激活[3,4]。几乎所有这些调节分子都是由HFSC或其邻近的细胞（包括真皮乳头细胞，通常起到作为HFSC供养“微环境”的作用[8,9]）产生的。但全身性疾病（如慢性压力）如何影响HFSC的活性尚不完全清楚。


为了回答这个问题，Choi和同事们首先测试了肾上腺在调节毛发生长中的作用。肾上腺产生应激激素，是重要的内分泌器官。他们通过手术摘除了小鼠的肾上腺。这些动物（团队称之为ADX小鼠）的毛囊的休止期（少于20天）明显比对照组小鼠的短（60天~100天），毛囊进行毛发生长的频率大约是正常的三倍。通过向ADX小鼠喂饲皮质酮（一种通常由动物的肾上腺产生的应激激素），作者能够抑制这种频繁的毛发生长并恢复正常的毛发周期。有趣的是，当他们对正常小鼠施加各种轻度压力达9周时，他们观察到皮质酮水平升高，同时毛发生长减少，这支持了慢性压力下肾上腺产生的皮质酮抑制毛发生长的观点。


HFSC如何检测到皮质酮？由于皮质酮通过一种称为糖皮质激素受体的蛋白发出信号，皮肤中不同类型细胞中的该受体的选择性缺失应该可以揭示出需要哪些细胞来接收该信号。Choi等人发现真皮乳头中的选择性缺失阻止了皮质酮对毛发生长的抑制作用，而HFSC自身中的缺失则不起作用。这表明HFSC不能直接检测到应激激素—而是真皮乳头在信号传递中起着至关重要的作用。


为了解真皮乳头如何将压力信号传递给HFSC，作者对在真皮乳头中表达的信使RNA（作为蛋白质生产的模板）进行了分析，表明一种名为生长停滞特异性6（GAS6）的分泌蛋白可以作为候选的分子信使。实际上，使用腺病毒载体（基因治疗中的常用工具）将GAS6递送至皮肤中不仅刺激了正常小鼠的毛发生长，而且还恢复了慢性应激或皮质酮喂饲期间的毛发生长。


接下来，Choi和同事们发现AXL蛋白—一种HFSC表达的GAS6受体—将信号传递至HFSC，以刺激细胞分裂。作者取得的这些以及其他的数据表明，由慢性压力触发的皮质酮信号导致真皮乳头中GAS6生成的抑制，而真皮中GAS6的强制表达可以绕过慢性压力对毛发生长的抑制作用（图 1）。


图1 | 小鼠的压力和毛发生长。a, 毛发由毛囊干细胞（HFSC）产生，在毛发生长的“静止”阶段，即休止期，HFSC被认为位于毛发的隆突部和毛胚区域。HFSC由邻近的真皮乳头（DP）细胞供养。Choi等[2]在小鼠中发现了一种响应压力调节毛发生长的途径。b, 慢性压力导致小鼠产生激素皮质酮。作者表明，皮质酮与DP细胞上的糖皮质激素受体蛋白结合，从而导致Gas6基因表达受阻。GAS6蛋白通常会激活HFSC上的受体蛋白AXL。它的缺失意味着没有激活信号传递给HFSC，并且没有与细胞周期相关的基因被激活。休止期延长，因此毛发不会生长。c, 当使用病毒载体（载体未画出）将GAS6递送到皮肤中时，它可以与HFSC上的AXL结合，从而触发参与细胞分裂的基因的表达。HFSC增殖，随后毛发生长。<br label=图片备注 class=text-img-note>
图1 | 小鼠的压力和毛发生长。a, 毛发由毛囊干细胞（HFSC）产生，在毛发生长的“静止”阶段，即休止期，HFSC被认为位于毛发的隆突部和毛胚区域。HFSC由邻近的真皮乳头（DP）细胞供养。Choi等[2]在小鼠中发现了一种响应压力调节毛发生长的途径。b, 慢性压力导致小鼠产生激素皮质酮。作者表明，皮质酮与DP细胞上的糖皮质激素受体蛋白结合，从而导致Gas6基因表达受阻。GAS6蛋白通常会激活HFSC上的受体蛋白AXL。它的缺失意味着没有激活信号传递给HFSC，并且没有与细胞周期相关的基因被激活。休止期延长，因此毛发不会生长。c, 当使用病毒载体（载体未画出）将GAS6递送到皮肤中时，它可以与HFSC上的AXL结合，从而触发参与细胞分裂的基因的表达。HFSC增殖，随后毛发生长。


这些激动人心的发现为探索慢性压力引起的脱发的治疗方法奠定了基础。但是在将这些认识应用于人之前，还应该仔细研究一些问题。首先，尽管啮齿类动物的皮质酮被认为是人的皮质醇的同等物，但我们还不知道在人体中皮质醇是否以类似的方式发出信号。在压力条件下的毛发生长过程中，人真皮乳头中GAS6表达的表征将是研究的第一步。


第二，小鼠和人类毛发周期阶段的持续时间是不同的。在任意特定时间，成年小鼠的大多数毛囊都处于休止期，相比之下，人的毛囊只有约10%处于这种状态[10]。这一点特别重要，因为在抑制GAS6产生中，Choi等表明皮质酮具有延长休止期的作用。他们没有全面评估人类头皮中约占毛囊状态90%的生长期。进一步研究在于人类中慢性压力（或许还有皮质醇）是否能将生长期的毛囊“推入”休止期，还是和小鼠一样只能延长休止期，


第三，尽管严重压力下的毛发脱落通常发生在休止期，但休止期延长如何使毛囊固定点减少、最终导致毛发脱落还不清楚。在小鼠和人中，因为拔毛而减少的休止期毛囊通常会刺激新一轮的毛发生长。因此，或许由慢性压力诱发的脱发，是经由减少毛囊固定点和抑制进入生长期这两个途径引起的。


最后，Choi等人的研究表明，GAS6促进了HFSC细胞分裂过程中涉及的几种基因的表达，而不会干扰已知的转录因子和信号通路。因此，作者可能是发现了一个之前未知的、通过促进细胞分裂直接刺激HFSC激活的机制。在老化的皮肤中，大多数祖细胞具有DNA突变—包括经常在皮肤癌中发现的有害突变—但不会形成肿瘤[11]。研究GAS6的强制表达是否会无意间发动这些处于静止期但含有潜在突变的HFSC的生长潜力至关重要。


尽管还需要进一步的研究，Choi等人已通过控制真皮乳头中GAS6的表达，发现了一种将肾上腺产生的应激激素与HFSC激活相关联的细胞和分子机制。而且，他们已经表明，即使动物在遭受慢性压力的情况下，向皮肤中注射GAS6也可以重新启动小鼠的毛发生长。人类的现代生活免不了压力重重。但是也许有一天，至少可以通过补充一些GAS6来克服慢性压力对头发的负面影响。


参考文献：

1. Huang, C. et al. Lancet 397, 220–232 (2021).

2. Choi, S. et al. Nature 592, 428–432 (2021).

3. Blanpain, C. & Fuchs, E. Science 344, 1242281 (2014).

4. Yi, R. Stem Cells 35, 2323–2330 (2017).

5. Cotsarelis, G., Sun, T.-T. & Lavker, R. M. Cell 61, 1329–1337 (1990).

6. Tumbar, T. et al. Science 303, 359–363 (2004).

7. Morris, R. J. et al. Nature Biotechnol. 22, 411–417 (2004).

8. Driskell, R. R., Clavel, C., Rendl, M. & Watt, F. M. J. Cell Sci. 124, 1179–1182 (2011).

9. Hsu, Y.-C., Li, L. & Fuchs, E. Nature Med. 20, 847–856 (2014).

10. Oh, J. W. et al. J. Invest. Dermatol. 136, 34–44 (2016).

11. Murai, K. et al. Cell Stem Cell 23, 687–699 (2018).


原文以Relax to grow more hair标题发表在2021年3月31日的《自然》的新闻与观点版块上


本文来自微信公众号：Nature Portfolio（ID：nature-portfolio），作者：Rui Yi