新假说认为血脑屏障渗漏引发阿尔茨海默病

目前有600多万美国人患有阿尔茨海默氏症，预计到2060年这一数字将翻倍。尽管经过几十年的努力和数十亿美元的投入，研究人员一直无法破解这种普遍存在的神经退行性疾病的奥秘。

在20世纪初，一位名叫阿洛伊斯-阿尔茨海默的德国研究人员首次报告了一个50岁妇女的独特痴呆病例。在这个世纪里，这种疾病被称为阿尔茨海默病，其病理特征也得到了有力的证明。

自20世纪90年代以来，解释阿尔茨海默病（AD）病因的主要假说集中在一对被称为淀粉样蛋白和tau的蛋白质上。这些蛋白质在大脑中的异常积累是阿尔茨海默病最明显的病理标志之一，大多数研究都集中在寻找一种药物方法来阻止或逆转这些蛋白质在人脑中的有毒积累。

令人沮丧的是，几乎所有测试新型抗淀粉样蛋白或抗tau药物的人体临床试验都失败了，一些研究人员已经开始质疑现代阿尔茨海默病科学的整个基础。最近，人们提出了各种不同的假设来解释阿尔茨海默氏症的病因，从病毒感染引发到认为它实际上是一种自身免疫性疾病。

雷丁大学的研究人员乔纳森-鲁奇（Jonathan Rudge）试图将近期阿尔茨海默氏症科学的几条线索串联成一个新的首要假设，以解释这种仍未得到解释的疾病的原因。他的假说被称为"脂质入侵模型"，这一切都从血脑屏障的破坏开始，血脑屏障是一种几乎无法穿透的膜，它阻止有害颗粒进入大脑。

"......健康的血脑屏障对于我们的大脑如何有效地运作是极其重要的，"鲁奇说。"如果屏障被破坏，就像患上阿尔茨海默氏症的人那样，外部脂质如胆固醇和脂肪酸就有机会通过。"

阿尔茨海默氏症的病因可能来自大脑外部的想法并不新鲜。一些研究人员以前曾提出过这样的假设：损害神经元的有毒淀粉样蛋白实际上起源于肝脏，并通过泄漏的血脑屏障上行至大脑。Rudge的新假说则将阿尔茨海默氏症的原因归结为不同的分子集合。

"脂质是一类不溶于（或不容易溶于）水的生物大分子，"鲁奇在新文章中说。"它们包括脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂和鞘脂，以及胆固醇和其他甾醇"。这个想法是，血脑屏障的失效允许这些脂质过量进入大脑，这种入侵引发了一连串的破坏性事件，导致了我们所熟知的阿尔茨海默病。鲁奇认为这种机制解释了阿尔茨海默氏症科学中的一些异常现象，例如有一小部分病人可以显示出阿尔茨海默氏症的主要认知迹象，而没有任何相应的淀粉样病理。

"这些外部脂质的管理方式与通常在大脑内发现的脂质不同，"鲁奇说。"我的理论提出，这些入侵的脂质导致了大脑损伤，如大脑萎缩，以及淀粉样斑块和'tau缠结'的发展，这导致了阿尔茨海默氏症的行为特征，如记忆丧失、睡眠障碍和妄想症"。

支持新假说的Rudge一直追溯到1907年Alois Alzheimer的原始案例研究。在描述这首例疾病时，阿尔茨海默经常写到发现"脂质聚集"，就像他发现淀粉样斑块或tau积累一样频繁，被称为神经纤维缠结（NFTs）。

"在描述第一个诊断出的AD病例时，阿尔茨海默经常提到'脂肪囊'、'类脂颗粒'和胶质细胞和神经元细胞内类似的基于脂质的聚集，以及淀粉样斑块、NFTs和一般的大脑退化，"鲁奇在新文章中解释道。"从阿尔茨海默的著作中可以看出，他认为'这种程度的脂质变性'，正如他所描述的那样，与相关的斑块和NFT一样，是我们现在称之为AD的疾病的标志。"

更多的现代研究也支持鲁奇的脂质侵袭模型。例如，就在去年，新南威尔士大学的一个团队发现，血液样本中的一种特殊脂质谱可以用来准确诊断阿尔茨海默病。南加州大学的一个团队在2018年的另一项研究发现，血脑屏障的渗漏可以作为一种诊断工具来识别几种神经退行性疾病的最早阶段，包括阿尔茨海默病。

鲁奇的结论是，早期阶段的治疗甚至从一开始就预防这种疾病，应该把重点放在保护血脑屏障（BBB）上。他还建议，一旦认知能力下降明显，防止进一步恶化可能为时已晚，但开发出减少这种"外部脂质入侵"的治疗方法可能有助于在后期阶段治疗该疾病。

鲁奇总结说："从该模型中得出的一个明确结论是，预防和早期治疗AD的主要重点应该是保护，如果可能的话，修复BBB。"在最早的阶段诊断出BBB的破坏对于对抗AD至关重要，当然是在LOAD[晚发性阿尔茨海默病]的情况下，因为在大多数情况下，依靠其他迹象，如轻度认知障碍、斑块或NFTs，很可能导致治疗开始得太晚，无法防止进一步的严重认知衰退。"

这项新研究发表在《阿尔茨海默病报告》杂志上。