超越Omicron：科学家们将目光投向COVID-19进化的长期“游戏”

当天引发多轮讨论的问题包括：Omicron是从哪里来的？它是否更有能力躲避免疫系统的防御？它的毒性是否比以前的变种更强？疫苗和治疗方法将如何抵御它？

在撰写这篇报道时，Omicron已经在许多地方引发感染病例激增，一个“姐妹”亚变体（BA.2）已经开始站稳脚跟，其中一些问题已经得到解答。

然而，在这一呼声中提出的问题的重要性超出了Omicron。它们将是科学家在任何变体出现时可能面临的同样的未知数。从这个意义上说，Omicron可能不是病毒进化故事的结束，而只是情节的一个转折。

了解这种病毒的进化策略是马萨诸塞州病原体准备联盟的病毒变体研究小组的任务，这是一项由哈佛医学院领导的国际科学努力，成立于2020年3月，旨在解决COVID-19大流行病的当前和长期挑战并加强对未来的准备。

MassCPR研究人员Jake Lemieux和Jeremy Luban共同领导着病毒变体组，他们的同事每周都会主持这些国际性的、多机构的、多学科的 Zoom 电话会议，努力绘制病毒不断变化的生物学和行为，揭示其新获得的特征如何可能改变病毒与人类宿主的互动方式，并收集关于病毒进化未来的线索。

“我们处理的复杂问题涉及从病人护理到原子结构的全部专业知识，”Luban说，他是UMass医学院的分子医学、生物化学和分子药理学教授。“这些电话让所有这些专家一起工作，互相教育各自的领域。”

“大流行病以非常具体的方式将社区聚集在一起，其中一些可能会在很久之后仍然存在，”Lemieux说，他是HMS的医学讲师和麻省总医院的传染病专家。“跨实验室、跨机构、跨地理区域合作的障碍比以往要低得多。”

广义上讲，该小组的首要问题是。该病毒将如何演变？会有什么后果？我们能做些什么？

病毒将如何演化：过去是序幕？

人类心理学中有一句格言：对未来行为最好的预测是过去的行为。这在病毒的情况下也可能是正确的（在一定程度上）。了解一个病原体的进化史很重要，但还不足以预测它可能的走向。SARS-CoV-2的进化记录太短，无法对其未来提供有意义的洞察力。而且该病毒迄今为止的记录强调了其不可预测的性质。

其他冠状病毒能提供线索吗？Luban和Lemieux警告说，也许可以，但不是非常可靠的线索，因为每种冠状病毒都是自己的实体，这使得进行更广泛的比较具有挑战性。

“SARS-CoV-2的一些比较者将是SARS-CoV-1和MERS-CoV，它们是已经感染了人们的相关病毒，”Luban说。“它们是很好的例子，说明预测我们的方向是多么的不可能，因为SARS-CoV-1已经灭绝了，而MERS-CoV具有完全不同的感染方式，并且在动物库中持续存在。”

导致预测困难的另一个因素是关于冠状病毒的现有知识相对稀少。Luban说，世界在进入COVID-19大流行的时候，只有少数冠状病毒专家。2000年代中期，在第一次SARS爆发后，人们对这一领域的兴趣以及研究资金达到了顶峰，但此后迅速减弱，给科学界留下了一些严重的盲点。其中之一就是SARS-CoV-2的变异倾向。

变异是病毒生命周期的一个正常部分。它们发生在病毒复制自身的时候。其中许多突变是无关紧要的，其他突变对病毒本身是有害的，还有一些突变可能为它提供竞争优势。

在2020年初，人们的假设和希望是SARS-CoV-2不会变化得太快。像其他冠状病毒一样，它有一种机制，可以防止病毒基因组在复制过程中发生太多的变化，或错误。

Luban说：“这种病毒具有冠状病毒所特有的校对机制，因此坊间的说法是这些病毒不像其他RNA病毒那样容易出错，如脊髓灰质炎病毒、流感病毒或HIV-1。”

事实上，在大流行的早期，SARS-CoV-2每月积累了大约两个突变--一个缓慢的变化速度，这支持了最初的预测，即SARS-CoV-2将是一个迟缓的突变者。

然而，包括Luban在内的少数科学家对此并不那么乐观。2020年3月，Luban开始仔细研究1918年流感大流行的数据。他发现了一张引人注目的图表，显示在1918年和1919年期间，英国的死亡人数出现了三次大的高峰，这可能是新的病毒变体引起的重复感染周期的指标。

“这可能是我们在SARS-CoV-2中的走向吗？” Luban想知道。

他向全世界的流感专家和流行病学家提出了这个问题。许多人甚至因为提出这种可能性而感到愤怒，Luban和Lemieux说这种反应可能是出于一种善意的，即使是错位的，让人们放心和避免危言耸听的冲动。

“问题是，如果你说房子没有着火，大多数时候你是对的，房子没有着火，”Lemieux说。“但有时当火警警报响起时，要做的事情就是疏散房屋里的人员。”

在SARS-CoV-2的基因组中出现了一些不祥的变化，使Luban的怀疑得到了放大。其中一个变化是改变了称为D614G的刺突蛋白的突变。Luban注意到了这一点，因为它让他想起了他在前两次爆发的埃博拉病毒中研究的突变--在病毒用来入侵人类细胞的蛋白质机制中的单个氨基酸交换。这让Luban和一些志同道合的同事认为，这种突变可能是一种适应性，可以增加SARS-CoV-2的感染性--就像埃博拉病毒的类似变化。

2020年秋天，第一个令人担忧的变体Alpha 出现了，在全球掀起了疾病和死亡的浪潮。

Luban说：“出现了一种变体，它的突变可能比之前大流行的任何菌株中出现的突变多10倍。它席卷了整个地球并占领了整个地球，突然间，对话发生了变化。”

重叠的COVID突变

从那时起，新的变体已经出现：Beta、Gamma、 Delta及 Omicron。而感染、住院和死亡的周期一直在持续，与1918-1919年流感爆发期间的死亡浪潮并不一样，这引起了Luban的注意。

Lemieux说，这已经成为一种大流行性的变种。它们出现了，被识别了，并在人类和动物模型中被描述出来。单克隆抗体疗法现在可以根据变异体进行定制，最终疫苗可能会根据变异体进行校准。

Lemieux说：“想想我们已经走了多远，大流行病在多大程度上是变异体，这太疯狂了。”

有关该病毒未来进化的一些线索可能来自 Omicron的过去。虽然 Omicron的来源仍然是一个科学猜测的问题，可能永远不会得到解决，但研究人员有四种起源理论，它们同样适用于 Omicron和以前关注的变体。

这意味着这些起源机制中的任何一个都可能产生下一个变体。

第一个理论是围绕着可能使其他变异积累起来的关键性变异。Luban将这些突变描述为本身对变异体的传播性可能不是那么重要，但可能是其他重要突变的关键促成因素。这就是例子。D614G是一个关键性的突变。没有它，Alpha, Beta及Gamma 变体就不会发生。

Luban说，这种关键突变已经并将可能成为病毒进化的一个永久特征，并可能导致新变体的出现。

第二个假设是，在过去的两年里，Omicron可能一直存在，突变在世界的某些地方积累而未被发现，这些地方没有广泛提供诊断测试、基因组测序和疫苗。未来的任何变种都存在这种可能性。

第三种可能性是人类向另一个动物宿主的溢出事件，SARS-CoV-2在那里复制并获得了一系列的基因组变化，然后再跳回人类宿主。

还有一种情况来自于HMS的Jonathan Li的工作。去年，Jonathan 描述了一个免疫力低下的病人连续感染SARS-CoV-2五个月的案例。在整个感染过程中，患者的病毒演变和主要突变都在进行。自从这个里程碑式的报告以来，其他研究人员也报告了类似的慢性SARS-CoV-2患者的病毒进化和变异案例。

Lemieux和Luban指出，在Alpha、Beta、Gamma、Delta及Omicron中出现的许多突变先前已在慢性SARS-CoV-2感染者中注意到，因此无法清除病毒。在新发表的评论中，他们说这些慢性感染可以提供对未来变异的预览，应该定期挖掘新出现的突变。

后果将是什么？

中学的生物课可能给我们中的许多人留下了进化是一个战略选择过程的有点简单化的印象。但是，事实上，进化往往是混乱的。这一特点使得预测一个病原体的进化轨迹具有挑战性。

Lemieux说，进化的两个主要力量是选择和漂变，它们都受制于随机性和机会。

Lemieux说：“选择是一种决定性的力量，但它是在概率的背景下进行的，你有一些倾向于增加或减少适合的东西，但这不是决定它是否被传递的唯一因素，还有很多偶然的力量。”

另一方面，遗传漂变是进化中随机力量的代表，类似于抽签的运气。

Lemieux说：“如果一个突变很幸运，而且恰好发生在一个参与超级传播事件的个体身上，那么从某种意义上说，这个突变是幸运的，因为仅仅由于机会，它被传递到了大量的人身上。”

这就是为什么研究人员不能说大流行病会以这样或那样的方式进行。

“我们不知道，可能我们永远也不会知道会发生什么，它不像我们有一个病毒变体的来源，我们可以直接监测，看看会发生什么，” Lemieux说。“我们住在这座我们看不到的火山旁边，我们不知道它什么时候会爆发。”

然而，即使在不确定的情况下，有一些情况比其他情况更有可能发生。其中一种，也是极不可能的一种，就是这种病毒可能会逐渐消失，进入灭绝状态。

“在这一点上，SAR-CoV-2以一种有意义的方式消失是极其不可能的。这艘船已经起航，”Lemieux说。

Lemieux说，如果该病毒现在要消失，它必须从全球每个地方、每个水库中独立消失，并补充说这“不太可能发生，除非有一些新的疫苗技术，突然诱发消毒免疫，这是可能的。但我不认为在未来几年内会出现这种情况”。

另一种情况涉及病毒和宿主之间的免疫平衡状态。对这一概念的支持来自于SARS-CoV-2更遥远的进化“表亲”--四种常见的人类冠状病毒，它们已经流传了几个世纪，是地方性的，并且在大多数人年满18岁时就会感染，引起大部分轻微感染。这些人类冠状病毒比SARS-CoV-2最年轻和关系最密切的“亲属”SARS-1和MERS要老得多。

“我们不知道这些冠状病毒是从哪里来的，”Luban说。“它们是一直存在还是像SARS-CoV-2那样最初出现并造成了破坏？”

Luban补充说，这纯属猜测，但这四种病毒在历史上的某个时刻跳入人们体内，在达到平衡状态之前最初造成了很大的破坏，这是可信的。

“SARS-CoV-2会不会朝着这个方向发展？” Luban说。“这种情况在病毒学中是有历史先例的。”

长期的衰减也可能是一个时间因素。随着每一代新人接种疫苗或在生命早期遇到该病毒，人类可能会比那些在成年后第一次遇到该病毒的人建立更持久的保护。目前还不清楚对SARS-CoV-2的免疫力能持续多长时间，但历史提供了一些例子，表明初次接触的年龄可能是免疫记忆长寿的决定性因素。

Luban说：“有很多病毒是你在小时候感染的，这些病毒很烦人，也许是严重的不愉快，比如水痘，你真的不想在成年后感染，因为后果非常不同。你第一次遇到病毒的年龄真的会改变结果。”

然而，另一种可能性可能是毒力的逐渐丧失。事实上，最经常被问及的问题之一是，病原体是否倾向于随着时间的推移而失去其毒性，而与宿主的免疫防御系统无关。

“有一些人喜欢这种想法，他们可以在历史上找到一两个例子，”Luban说。“但我认为，如果你对研究它最深入的人进行调查，他们对它不那么乐观。只要有易感人群感染，就没有先验的理由说明病毒的致病性会降低。如果它杀死了10亿人，仍然有60亿宿主。这对病毒来说其实并不重要。”

“我认为任何拥有适用于所有情况的总体理论的人都可能是错误的，”emieux说。“大自然并不简单。有许多不同类型的宿主，许多类型的储存器，以及许多不容易被模型预测的事件。”

这种难以预测的事件之一是基因重组，它代表了另一种可能的进化发展，这种发展可能是良性的，也可能是不祥的，这取决于病毒在与另一种病毒结合时获得了什么新的特征。

重组可能有两种形式--两种SARS-CoV-2变体的融合（delta与omicron的结合）或两种独立病毒的混杂。在后者中，SARS-CoV-2和另一种呼吸道病毒可能在宿主细胞内的复制过程中交换遗传物质，产生一种全新的病毒。但是由于两种病毒之间的病毒重组只能在宿主细胞内的复制过程中发生，SARS-CoV-2必须在完全相同的时间遇到在完全相同的细胞内复制的另一种病毒。

在另一种情况下，病毒和宿主会达成“休战”，出现周期性的大范围感染和疾病严重程度的峰值。鉴于SARS-CoV-2有一个无穷无尽的可能的突变库，因此有新的变种，可能会有周期性的爆发性感染，但预先存在的免疫程度会使大多数人保持轻度感染，不需要住院治疗。

“我们开始得到的印象是，远离医院和保持生命的免疫力可能跨越许多变体，”Luban说。“我们拥有的许多数据表明，情况将是如此。预先存在的免疫力似乎不能做到的是完全防止任何有症状的感染。”

Lemieux说：“我认为我们将看到一种趋势，即更多的季节性，一种在发作时对人类影响较小的病毒，但我认为也有可能因为传播性或免疫逃避或其他事情的变化而发作。”

专家们说，无论哪种情况最终发生，都可以百分之百地肯定，至少有两件事必须发生，以使人类为下一个变异体，实际上是下一个病原体做好准备：主动监测和全球免疫。

我们能做什么，继续前进？

即使在如此巨大的不确定性背景下，也有 “已知事实”，这意味着科学家和政策制定者可以采取一些措施，以最大限度地减少甚至是最不利情况下的损害。

Lemieux说，第一件事是对病毒样本进行更多的测序，以监测SARS-CoV-2的遗传多样性并检测新出现的变异--这一点世界上已经做得更好了，许多国家现在都在对大比例的样本进行实时或接近实时的测序。

第二，看数据。这是病毒变异组每周五都在做的事情--看什么是我们应该担心的。

Lemieux说，但工作必须超越测序和趋势分析。迫切需要开发一个系统化的预警系统，分析监测数据并确定更易传播的基因系。更重要的是，这样一个系统将有助于在新品系出现时或出现之前预测其传播性。

其中一个例子是基于Lemieux、Fritz Obermeyer和Pardis Sabeti在Broad研究所共同领导的工作的一个模型。该模型被称为PyR0（"py-R-nought"），使用概率编程语言Pyro构建，使用机器学习来分析全世界收集的所有测序数据，以衡量变种在不同地区、不同空间和时间的相对传播性。

这可以帮助解释病毒是如何随着时间的推移变得系统地更具传播性的。该模型可以根据一个新品系的突变情况预测其传播速度，并在其出现时确定值得关注的病毒品系，这反过来可以帮助确定哪些突变看起来足够可疑，可以在实验室进行测试，并检查其感染性或致病性的增加。

这种方法可以产生值得关注的变体的相对排名，这样科学家就可以识别出似乎比其他变体传播更快的新出现的变体和某些可能会消亡的变体。

然而，最终，科学家将需要开发一个优先系统，以帮助他们区分危险的变体和那些只需要观察的变体。

Lemieux说：“在某些时候，我们将不得不退缩。这将必须是一个过渡，测序成为工具箱的一部分，但我们也不会对测序时发现的一切反应过度。”

如果没有广泛的疫苗接种作为补充，即使最复杂的流行病学跟踪方法也不足以掌握传染情况。

Luban和Lemieux说，要做到这一点，关键是要确保全球公平地获得疫苗，其方式是允许在短时间内对大片的人类人口进行同步免疫。

病毒的变体来自于各种情况下的突变，但大量免疫力低下的宿主是病毒的最终乐园和新突变的源泉。

疫苗能够提高宿主的免疫防御能力，防止或最大限度地减少病毒复制，为剥夺病毒的变异机会提供了一个关键工具。接种疫苗的人越多，病毒找到和利用无免疫力的宿主为自己服务的机会就越少。

“没有人知道SARS-CoV-2的走向，”Luban说。“但是我们肯定的一点是，只要有未接种疫苗的人，具有新的临床特性的变种是可能的，并可能在未来几年内困扰我们。”