麻省理工学院（MIT）的化学家们开发了一种合成黑莫他丁(himastatin)的新方法，这是一种天然化合物，已经显示出作为抗生素的潜力。利用他们的新合成方法，研究人员不仅能够生产黑莫他丁，而且还能够生成该分子的变体，其中一些变体也显示出抗菌活性。他们还发现，该化合物似乎通过破坏细菌的细胞膜来杀死细菌。研究人员现在希望能设计出其他可能具有更强抗生素活性的分子。
“我们现在想做的是了解关于它如何工作的分子细节，以便我们能够设计出能够更好地支持这种作用机制的结构图案。”麻省理工学院化学教授、该研究的资深作者之一Mohammad Movassaghi说：“我们现在的很多努力是要更多地了解这种分子的物理化学特性以及它如何与膜互动。”
麻省理工学院化学教授Brad Pentelute也是这项研究的资深作者，该研究于2022年2月24日发表在《科学》上。麻省理工学院的研究生Kyan D'Angelo是该研究的主要作者，研究生Carly Schissel也是作者之一。
由一种土壤细菌产生的黑莫他丁最早在20世纪90年代被发现。在动物研究中，它被发现具有抗癌活性，但所需的剂量有毒副作用。Movassaghi说，这种化合物还显示出潜在的抗菌活性，但这种潜力还没有被详细探索。
黑莫他丁是一个复杂的分子，由两个相同的亚单位组成，被称为单体，它们结合在一起形成一个二聚体。这两个亚单位通过一个键连接在一起，其中一个单体中的六碳环与另一个单体中的相同环相连接。这种碳-碳键对于分子的抗菌活性至关重要。在以前合成黑莫他丁的努力中，研究人员曾试图首先使用两个简单的亚单元来制造该键，然后在单体上添加更复杂的化学基团。
麻省理工学院的团队采取了一种不同的方法，其灵感来自于产生黑莫他丁的细菌中进行这种反应的方式。这些细菌有一种酶，可以在合成的最后一步将两个单体连接起来，通过将需要连接在一起的每个碳原子变成高活性的自由基。
为了模仿这一过程，研究人员首先从氨基酸构件中建立了复杂的单体，这得到了Pentelute实验室之前开发的快速肽合成技术的帮助。
D'Angelo说：“通过使用固相肽合成技术，我们可以快速完成许多合成步骤，并轻松混合和匹配构建块。这只是我们与Pentelute实验室的合作非常有帮助的方式之一。”
研究人员随后使用了Movassaghi实验室开发的一种新的二聚化策略，将两个复杂的分子连接在一起。这种新的二聚作用是基于苯胺的氧化，在每个分子中形成碳自由基。这些自由基可以反应形成碳-碳键，将两个单体钩在一起。利用这种方法，研究人员可以创造出包含不同类型亚单位的二聚体，此外还有自然发生的赫司汀二聚体。
Movassaghi说：“我们对这种类型的二聚体感到兴奋的原因是，它允许你真正地使结构多样化，并非常迅速地获得其他潜在的衍生物。”
研究人员创造的变体之一有一个荧光标签，他们用它来观察黑莫他丁与细菌细胞的互动情况。利用这些荧光探针，研究人员发现，该药物在细菌细胞膜上聚集。这使他们推测，它是通过破坏细胞膜来发挥作用的，这也是至少一种美国食品和药物管理局批准的抗生素--达托霉素所使用的机制。
研究人员还通过在分子的特定部分交换不同的原子，设计了其他几种黑莫他丁变体，并测试了它们对六种细菌菌株的抗菌活性。他们发现这些化合物中的一些具有很强的活性，但只有当它们包括一个天然存在的单体和一个不同的单体时才有活性。
“通过把分子的两个完整的半边放在一起，我们可以制造出一个只有一个荧光标签的黑莫他丁衍生物。”D'Angelo说：“只有用这个版本，我们才能进行显微镜研究，为黑莫他丁在细菌膜内的定位提供证据，因为有两个标签的对称版本没有正确的活性。”
哈佛大学的化学教授Andrew Myers说，新的合成方法具有“迷人的新化学创新”。
“这种方法允许完全合成的单体亚单位进行氧化二聚，以制备抗生素黑莫他丁，其方式与生物合成有关，”Myers说，他没有参与这项研究。“通过合成一些类似物，发现了重要的结构-活性关系，以及该天然产品在细菌包膜水平上发挥作用的证据。”
研究人员现在计划设计更多的变体，他们希望这些变体可能具有更强的抗生素活性。
“我们已经确定了我们可以衍生的位置，这些位置有可能保留或增强活性。”Movassaghi说：“真正让我们兴奋的是，我们通过这个设计过程获得的大量衍生物都保留了它们的抗菌活性。”