麻省理工学院的一项新研究表明，Omicron变种的尖峰蛋白的几十个突变帮助它逃避了所有四类可以对抗引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒的抗体。麻省理工学院生物工程和健康科学与技术（HST）的Alfred H. Caspary教授Ram Sasisekharan说，这同时涵盖了由接种疫苗或以前被感染的人产生的抗体，以及已经开发的大多数单克隆抗体治疗。


COVID-Omicron-Mutations.jpg


一项计算研究显示，数十种突变有助于病毒的尖峰蛋白逃避针对SARS-CoV-2的抗体。


使用一种计算方法，使MIT研究人员能够确定病毒穗状蛋白的突变氨基酸如何影响附近的氨基酸，研究人员能够从多维度了解病毒如何逃避抗体。据Sasisekharan说，只检查病毒基因序列变化的传统方法降低了尖峰蛋白三维表面的复杂性，没有描述抗体试图与之结合的蛋白质表面的多维复杂性。他说："鉴于尖峰蛋白对病毒的功能至关重要，而且所有主要的疫苗都是基于这种蛋白，因此更全面地了解在Omicron中看到的许多突变非常重要，特别是在尖峰蛋白的背景下，需要有工具或方法能够快速确定令人担忧的新病毒变种的突变影响，特别是对SARS-CoV-2而言。"


Sasisekharan是这项研究的资深作者，该研究发表在《细胞报告医学》上。该论文的主要作者是麻省理工学院HST的研究生Nathaniel Miller。技术助理Thomas Clark和研究科学家Rahul Raman也是该论文的作者。


Sasisekharan说，即使Omicron能够在某种程度上躲避大多数抗体，疫苗仍然能够提供保护。疫苗的好处是它们不仅仅产生B细胞，产生单克隆[抗体]反应，而且还产生T细胞，提供额外形式的保护。


去年11月Omicron冠状病毒变种出现后，Sasisekharan和他的同事们开始使用一种基于网络的计算建模方法来分析其三聚体尖峰蛋白，他们最初在几年前开发了这种方法来研究流感病毒上的血凝素尖峰蛋白。新的技术使他们能够确定基因序列中的突变是如何通过氨基酸间的相互作用网络在三维空间中发生关系的，这些相互作用对病毒蛋白的结构和功能有关键影响。


研究人员的方法被称为氨基酸相互作用网络分析，评估一个突变的氨基酸如何影响附近的氨基酸，这取决于它们的"网络化"程度，即衡量一个给定的氨基酸与其邻居的相互作用程度。Sasisekharan说，这比简单检查一维氨基酸序列空间中的单个变化产生更丰富的信息。当你只看一维序列空间时，关于一个氨基酸在蛋白质结构的三维环境中的相互作用的关键信息就会丢失。


Sasisekharan的实验室以前曾用这种技术来确定一种禽流感病毒的血凝素蛋白的突变如何能帮助它感染人。在该研究中，他和他的实验室确定了可以改变血凝素结构的突变，以便它可以与人类呼吸道的受体结合。


当Omicron出现时，穗状蛋白上有大约30多个突变，研究人员决定迅速使用他们的方法来研究该变种逃避人类抗体的能力。他们把分析的重点放在受体结合域（RBD）上，这是抗体所针对的尖峰蛋白的一部分。RBD也是病毒蛋白的一部分，它附着在人类ACE2受体上，使病毒进入细胞。


研究人员利用他们的网络建模方法，研究了RBD上的每个突变如何改变蛋白质的形状并影响其与四类针对SARS-CoV-2的人类抗体的相互作用。第1类和第2类抗体针对与ACE2受体结合的RBD部位，而第3类和第4类抗体则与RBD的其他部分结合。


研究人员将Omicron变种与原始SARS-CoV-2病毒，以及Beta和Delta变种进行了比较。Beta和Delta变种有一些突变，有助于它们逃避1类和2类抗体，但不能逃避3类和4类抗体。另一方面，Omicron有影响所有四类抗体结合的突变。


Sasisekharan说："与Beta和Delta相比，Omicron你可以看到相当数量的位点被扰乱。从原始菌株到Beta菌株，再到Delta菌株，有一个普遍的趋势，即逃逸能力更强。这些扰动使病毒不仅能够逃避由疫苗接种或以前的SARS-CoV-2感染产生的抗体，而且能够逃避制药公司开发的许多单克隆抗体治疗方案。"


随着患者开始出现Omicron感染，研究人员和制药公司试图通过预测哪些抗体最有可能保持其对新变种的效力来指导治疗。


基于他们的一维序列和单点突变分析，制药公司原本认为他们的单克隆抗体有可能与Omicron结合而不会失去任何效力。然而，当有了实验数据后，发现Omicron变种大大摆脱了被称为ADG20、AZD8895和AZD1061的单克隆抗体，正如本研究中的网络分析所预测的那样，同时单克隆抗体S309的活性也降低了三倍。


此外，该研究显示，Omicron变种中的一些突变使RBD更有可能以一种使其更容易抓住ACE2受体的构型存在，这可能有助于增强其透射性。


这项新研究的结果可能有助于确定RBD的区域，这些区域可以成为未来疫苗和治疗性抗体的目标。Sasisekharan实验室之前设计了一种治疗性抗体，通过靶向寨卡病毒的一个高度网络化的包膜表面蛋白，有效且特异地中和了寨卡病毒。Sasisekharan希望确定突变会对SARS-CoV-2病毒有害的RBD位点，使该病毒更难逃脱针对这些区域的抗体。研究人员希望随着对病毒进化的了解，未来能够磨练出我们认为任何扰动都会导致病毒不稳定的区域，这样它们就会成为致命的弱点，成为更有效的目标部位。


为了创造更有效的抗体治疗，Sasisekharan认为可能有必要开发针对尖峰蛋白不同部分的抗体组合。他说，这些组合可能需要包括第3类和第4类抗体，这些抗体似乎为病毒提供了较少的逃逸路线来逃避它们。