加州大学圣迭戈分校研究人员进行的新模拟揭示了脂蛋白相关磷脂酶A2的作用机制和底物特异性，这是心血管疾病的一个生物标记。膜相关蛋白在各种细胞过程中发挥着重要作用，然而人们对膜相关机制知之甚少。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）就是这样一种在心血管健康中具有重要作用的蛋白质，但它在磷脂膜上的作用机制却不为人知。
为了解决这个问题，加州大学圣迭戈分校医学院的研究人员使用最先进的实验和计算工具，准确地显示了该酶如何与膜互动并提取其特定的底物。
这些发现于2022年1月3日发表在《美国国家科学院院刊》的在线期刊上。
Lp-PLA2对血液中的脂蛋白起作用，包括像低密度和高密度脂蛋白等常见形式。这些脂蛋白颗粒是由围绕着一滴脂肪和胆固醇酯的球形磷脂层组成的。随着时间的推移，这个外层的磷脂会被氧化，吸引自由基并进一步氧化，从而导致斑块堆积和心血管疾病。
Lp-PLA2从脂蛋白膜上提取这些氧化的磷脂，并释放出它们的脂肪酸以进一步代谢。了解这一过程的确切运作方式为治疗心血管疾病创造了新的机会。
该研究的资深作者、加州大学圣迭戈分校医学院药理学、化学和生物化学特聘教授Edward A. Dennis博士说：“我非常高兴，我们能够比以往更深入地了解这种酶的工作原理。利用脂质组学和计算分子动力学模拟的最新进展，我们得到了一张胜过千言万语的图片。我们现在有了显示这种酶在原子水平上如何工作的短片，这应该有助于我们找出激活或灭活这种酶的方法，因为这是健康所必需的。”
这种先进的方法揭示了一个特定的肽区域，该区域由两个α-螺旋组成，并与一个环路相连，作为通往该酶活性部位的“大门”。通常情况下，这个“门”处于 “关闭”状态，但当Lp-PLA2与磷脂膜结合时，它发生了一种异生构象变化，打开了“门”并增加了活性部位的体积。
由第一作者Varnavas D. Mouchlis博士领导的Dennis团队还展示了Lp-PLA2对哪些氧化磷脂底物具有最大的“亲和力”。他们进一步确定了一个与已知药物抑制剂结合口袋不同的结合口袋，这可能成为未来治疗药物的一个新目标。
这项研究是Dennis实验室为建立一个关于磷脂酶功能的统一理论而开展的一系列工作中的最新一项。该研究小组以前曾提出过这种膜促进的PLA2酶的异生调节的概念，但在此之前只研究了在磷脂双层上发挥作用的酶（如在细胞和细胞内细胞器上看到的）。这项研究证实，类似的机制可用于促进磷脂酶在磷脂单层上的作用，如脂蛋白上的作用。
“PLA2酶在炎症、消化、大脑健康等方面具有各种重要的功能，所以看到这么多种类的酶都显示出类似的行动策略是令人惊讶的，”Dennis说。“我们研究这个超家族的酶已经有近50年了，所以最终对它们的工作方式有了这种完整的了解，这真的很令人满意，整个领域都在进步。”