《自然-医学》：mRNA疫苗的新方向 新型抗艾滋疫苗可降低79%感染风险

根据研究团队在《自然-医学》上发表的最新结果，这种新型疫苗不仅是安全的，而且能在猕猴体内诱导出针对HIV样病毒（SHIV）的抗体和细胞免疫反应。与未接种的动物相比，接种疫苗并经过多次加强的猕猴每次暴露病毒后的感染风险降低了79%。

这种mRNA抗艾滋疫苗使用的技术平台与已获批的两种mRNA新冠疫苗相同，将mRNA分子封装在脂质纳米颗粒中，只不过mRNA提供的指令不是编码新冠病毒的刺突蛋白，而是用来制造HIV的两种关键蛋白：包膜蛋白（Env）和特异性抗原蛋白Gag。动物接种后，肌肉细胞将这两种蛋白质组装在一起，产生病毒样颗粒（VLP）刺激免疫应答，同时由于缺少完整的HIV遗传密码，不会真的引起感染或致病。

尽管原理很容易理解，不过研究团队面临的挑战是巨大的。因为新冠病毒的刺突蛋白相对稳定，并且免疫优势抗原表位主要在受体结合域，相比之下，HIV包膜蛋白是一种复杂的三聚体蛋白复合物，具有多个分散的抗体表位，其中还有不少表位受到糖基化和构象的“保护”而难以被抗体攻击。

为此，研究团队专门对mRNA序列进行了设计，包括引入包膜蛋白的关键突变，在加强针中改用HIV不同进化枝的Env mRNA和Gag mRNA序列等，从而让免疫系统做出更好的反应，提高诱导抗体产生的能力。

小鼠实验中，注射2次疫苗后可以100%在动物体内诱导出中和抗体。体内形成的VLP表面有多个包膜蛋白，与真实病毒的包膜蛋白非常相似，因此可以很好地模拟自然感染引起的免疫反应。

随后，研究团队在灵长类动物猕猴中测试了mRNA疫苗的效果，并通过多种优化接种方案来增强免疫应答，产生广泛中和抗体。论文指出，尽管递送的mRNA剂量很高，但动物对疫苗的耐受性良好，仅有轻微的副作用（例如食欲不振），且是暂时性的。第58周检测时，接种疫苗的猴子全都产生了可测量水平的中和抗体，并且这些中和抗体可以靶向多种不同的HIV毒株。此外，mRNA疫苗还诱导除了强大的辅助T细胞反应。

接下来，研究人员让猴子每周通过直肠黏膜接触SHIV病毒（这种经过改造的嵌合病毒可以在猴子体内复制）。没有接种过疫苗的对照组，平均经过三周后感染，而接种过多针疫苗的七只猴子感染时间总体延迟，平均发生在8周以后，甚至有两只始终没有感染。

这项研究的通讯作者Paolo Lusso博士表示，他们还在继续完善接种流程，以便增强VLP的质量和数量，进一步提高疫苗效力，减少加强免疫针数量。“如果确认安全有效，我们计划在健康成年志愿者中对这一疫苗平台进行1期试验。”Lusso博士说。

美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）所长Anthony Fauci博士也是这篇研究论文的合著者，他认为：“尽管全世界科研界已付出了近四十年的不懈努力，但要研发出有效预防HIV的疫苗仍然是一个难以实现的目标，而此次的实验性mRNA疫苗结合了多种特点，有望克服以往其他HIV疫苗的缺点，从而代表了一种有前途的方法。”

参考资料：

[1] Peng Zhang et al。 （2021） A multiclade env–gag VLP mRNA vaccine elicits tier-2 HIV-1-neutralizing antibodies and reduces the risk of heterologous SHIV infection in macaques。 Nature Medicine。 Doi： https://doi.org/10.1038/s41591-021-01574-5

[2] Lynn Morris（2021） mRNA vaccines offer hope for HIV。 Nature Medicine Doi： https://doi.org/10.1038/s41591-021-01602-4