对于越来越多的超重与肥胖人群来说，体内过多的脂肪无疑是万恶之源。但是近些年的研究逐渐发现，并非所有脂肪都是让人长胖的罪魁祸首；相反，有一类“好”脂肪可以帮助人体燃烧脂质和糖类、促进能量消耗。




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▎药明康德内容团队编辑


当然，这里说的“好”脂肪并不是你肚子上的那一圈肥肉。无论是皮下脂肪还是内脏脂肪，都无法帮助你消耗能量。而真正做到这一点的，是主要藏身于肩胛部位腺体中的棕色脂肪。棕色脂肪组织中有大量线粒体，正是这些线粒体起到了产热的作用。


由于这种奇特的性质，棕色脂肪，以及随后发现的米色脂肪（另一种具有产热效应的脂肪细胞）很快受到关注。大量研究希望揭示棕色脂肪的作用机理，并且找到让机体产生更多棕色脂肪的方法。


而在这一系列研究中，有一个问题始终处于空白地带，那就是细胞因子对棕色脂肪的影响。本周，一项发表于《自然》杂志的研究揭示了其中的关键机制。暨南大学医学部生物医学转化研究院尹芝南教授团队与合作者发现，一种细胞因子能促使脂肪细胞棕色化并产热，这项发现有望为肥胖、2型糖尿病等疾病的治疗提供新的靶点。


为了寻找与肥胖相关的细胞因子，研究团队首先从肥胖人群的血清中，筛选出表达明显下降的细胞因子，这其中就包括白细胞介素27（IL-27）。此前的基因组研究也指出，编码产生IL-27的核苷酸序列与体重指数和胰岛素抵抗相关。另一方面，患者在接受减肥手术、体重下降之后，他们体内的IL-27水平显著上升。这一系列现象都说明，IL-27似乎与肥胖过程存在密切的相关性。


当然，这样的关系只是研究的起点。为了验证IL-27在这个过程中的作用，研究团队构建了敲除IL-27受体的基因工程小鼠。他们提供了高脂饮食后发现，这些基因工程小鼠相比于对照组的普通小鼠更容易肥胖，并且葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗更为严重。


因此，IL-27与肥胖的关系得到了证实。那么，这种细胞因子是通过什么样的方式影响代谢过程的？


接下来的小鼠实验给出了答案。在食物摄入保持正常的情况下，这些IL-27受体缺失的小鼠的能量消耗也明显减少。此外，这些小鼠对于寒冷环境的抵抗能力更弱，也就是说它们通过能量消耗产生热量的过程受到了抑制。


此外，无论是喂食高脂还是正常食物，基因工程小鼠的解偶联蛋白1（UCP1）水平急剧下降，而UCP1正是棕色与米色脂肪产热过程中必不可少的线粒体蛋白质；重新注射IL-27后，UCP1水平也得以恢复。这些现象说明，IL-27通过促进棕色与米色脂肪的产热过程，来影响机体的代谢。


这项研究还颠覆了一项关于细胞因子的传统认知。利用专门敲除了脂肪细胞中IL-27受体的小鼠，他们发现IL-27能直接作用于脂肪细胞，促进白色脂肪细胞的棕色化，以及棕色或米色脂肪细胞的产热。这也是首次发现这种细胞因子能直接作用于脂肪细胞，打破了“IL-27专门靶向免疫细胞”的固有观点。


至此，IL-27影响棕色与米色脂肪产热的信号通路已经被揭开。这条通路能否成为治疗靶点，帮助治疗肥胖与其他代谢性疾病？这项研究在小鼠实验中初步验证了其潜力：注射了IL-27的肥胖小鼠体重明显下降，并且对胰岛素信号的敏感性也得到了改善。


对于这项研究的意义，研究团队表示，随着全球超重与肥胖人群比例逐年攀升，寻找新的治疗靶点，尤其是直接靶向脂肪细胞的分子尤为迫切。而这项研究揭示了IL-27在其中的重要作用，为肥胖及相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点和潜力药物。作为体内正常表达的分子，IL-27具有良好的安全性，因而具有巨大的临床应用潜力和市场价值。


该论文以“IL-27 signaling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure”为标题发表于《自然》杂志。尹芝南教授为该工作的最后通讯作者，耶鲁大学Richard Flavell教授、暨南大学医学部生物医学转化研究院杨恒文副研究员及附属珠海市人民医院陆骊工教授为该论文的共同通讯作者。暨南大学附属珠海市人民医院的王倩博士后、李德海博士后、暨南大学医学部生物医学转化研究院曹广超副研究员及暨南大学附属第一医院的石绮屏副教授为共同第一作者。