全球首个14价HPV疫苗在中国进入临床二期 “加量”后安全吗？

人类有望消除的第一个恶性肿瘤——宫颈癌何时能真正成为历史？摆在这条路上的首个利器显然是人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的普及。在国内仍然“一针难求”的紧张供应局势下，相关企业疫苗开发的进度也备受关注。

“我们前不久在江苏省灌云县完成了II期临床研究的入组，6天入组了1800例，这是非常了不起的速度。”近日，北京神州细胞生物技术集团股份公司（下称“神州细胞”，688520）董事、副总经理王阳在接受澎湃新闻记者专访时如是表示。

神州细胞是由国际知名的生物药研发和产业化专家、新药创制重大专项总体组专家谢良志博士创办的创新型生物制药研发公司，该公司专注于单克隆抗体、重组蛋白、疫苗等生物药产品的研发和产业化。

王阳则曾任麻省理工学院高级科学家，曾和谢良志差不多同批加入默沙东，随后在默沙东工作多年，拥有20多年的疫苗和抗体药物研发和项目管理经验。2008年，王阳因在默沙东出色主导4价HPV疫苗的质量分析和控制研究工作获得美国化学协会颁发的“工业生物技术奖”，是国际知名的生物药质控专家。

王阳于1997年加入默沙东，半年后被选为默沙东HPV 4价疫苗，即全球第一支HPV疫苗项目的核心团队成员。2010年，王阳回到中国，加入了神州细胞，彼时谢良志已率领团队开始该公司的HPV疫苗项目。“我们本着的一个原则就是一定要做高质量的产品。”目前在神州细胞重点负责质量控制的王阳反复强调。

“保护力仅增6%，但患病风险降低超过50%”

1976年，德国病毒学家哈拉尔德·楚尔·豪森(Harald zur Hausen)提出了人类乳头状瘤病毒（HPV）在宫颈癌病因中发挥重要作用的假说；随后的1983年，豪森与合作者报道，大部分宫颈癌和生殖器癌细胞中都存在HPV 16病毒，1984年，他们又发现在超过25%的宫颈癌细胞中都存在HPV 18病毒。

2008年，豪森因也因发现HPV导致子宫颈癌成为获得当年诺贝尔生理学或医学奖的三位科学家之一。而在获得科学界最高奖项认可之前的2006年，默沙东研发出了全球第一支HPV疫苗，并通过FDA的批准上市。宫颈癌也自此成为第一种有望消除的肿瘤。

HPV感染是最常见的生殖道病毒感染，大部分性活跃妇女和男性均会在人生某个阶段感染该病毒，有的还会反复感染。通常情况下，在感染之后几个月内，无需任何干预措施，HPV感染就会消失，约90%会在2年之内消退，少数几种特定类型HPV感染则会持续存在并发展为癌症。宫颈癌就是迄今为止最常见的与HPV有关的疾病，另外也包括部分肛门癌、口咽癌等。

目前已知能感染人的HPV病毒型共有100多种，WHO发布的高风险致癌HPV病毒型共有12种（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59型）。其中，16型和18型最具威胁性，约引起70%的宫颈癌和宫颈癌前病变。另外，不引起癌症的人HPV（特别是6型和11型）会引起生殖器疣和呼吸道乳头状瘤病。

就国内市场而言，目前上市的有葛兰素史克生产的2价HPV（HPV16、18型）疫苗希瑞适®、由默沙东研发生产和智飞生物代理的4价HPV（HPV6、11、16、18型）疫苗佳达修®和9价HPV（HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型）疫苗佳达修9®疫苗，以及国内生产厂家万泰生物的2价HPV（HPV16、18型）疫苗馨可宁。

值得一提的是，神州细胞的HPV疫苗产品SCT1000系全球首个已进入临床研究的14价HPV疫苗，覆盖了上述WHO公布的12个高危致癌的HPV病毒型和2个最主要导致尖锐湿疣的HPV病毒型。与现有最高价产品疫苗佳达修9®相比，SCT1000新增了5个高危致癌的HPV病毒型（HPV35、39、51、56、59）。

“HPV疫苗比较特殊，它的交叉保护很低，尽管一些文献报道此前的疫苗能够测到针对其他亚型的中和抗体滴度，但这远不足以达到保护性的水平，所以这是为什么后期要开发9价疫苗，也是为什么我们还要开发14价疫苗的原因。”

对于为何选择攻克14价HPV疫苗，王阳谈到，每增加一个亚型都会增大疫苗的复杂程度，“这意味着，不管是质量失败还是生产失败的概率，都会相应增加，这或许是目前全球其他团队止步9价的原因之一。”

王阳还从疫苗对宫颈癌的保护性方面算了一笔账。目前，2价HPV疫苗对宫颈癌的保护性在70%；9价HPV疫苗增加了5个高危致癌的HPV病毒型（另2个为不引起癌症的HPV 6型和11型），其对宫颈癌的保护性大约在90%，“我们又增加了5价，对宫颈癌的保护性预计累计增加到96%。”

从上述数据来看，似乎疫苗研发的复杂程度和最终的获益度并不成正比，“但我们当时考虑的是，这个疫苗不是预防感冒发烧，而是预防癌症，哪怕增加1%的概率得癌症，老百姓都应该尽量不想要，所以在做预防宫颈癌的疫苗的时候，公司认为这增加的6%非常重要。”

王阳进一步解释道，“相比9价疫苗，我们的14价疫苗对宫颈癌的保护性仅增加了6%，但是它预计把个人的患病风险从原来的10%降低到4%，从风险角度看却是降低了60%。”

II期临床研究6天完成1800例入组

实际上，SCT1000称得上是“十年磨一剑”，是神州细胞自2007年以来不断积累和打磨后的产品。2019年3月21日，SCT1000获得临床批件。据公司公告此前披露，2020年12月底，神州细胞基于采用自主研发的无弹状病毒污染昆虫细胞株生产的14价HPV疫苗向国家药监局提出临床试验补充申请，并于2021年1月7日获得受理。

神州细胞称，采用新工艺生产的临床产品开展I/II期临床研究可避免后续工艺变更的潜在风险，加快临床整体研发进度。最终这一自主研发的全球首个14价HPV疫苗通过了国家药品监督管理局的临床审批，获得临床试验资格并开始临床试验。今年的7月22日，神州细胞首次对外公开发布该疫苗正式进入临床。

HPV衣壳蛋白L1和L2是预防疫苗的靶抗原。另外，由于HPV具有致癌性，且到目前为止尚不能在体外系统中大量繁殖病毒，所以利用基因重组技术在原核或真核细胞内表达病毒衣壳蛋白。从目前已上市的HPV疫苗来看，HPV主要衣壳蛋白L1已在大肠杆菌、酵母细胞、昆虫细胞中成功表达。

经过10年临床前研究，神州细胞建立了真核细胞生产高质量HPV病毒样颗粒（HPV-VLP）的多项关键生产工艺技术。从作用机制来看，王阳介绍称，采用基因工程技术可以生产出不含病毒基因的HPV病毒样颗粒（HPV-VLP），因不含病毒基因，HPV-VLP不具有复制功能，因而不会对人体造成HPV病毒感染的风险，但HPV-VLP外壳与HPV病毒外壳非常相似，具有相同的免疫原性。

采用HPV-VLP为疫苗抗原，免疫动物或人体后可产生类似于HPV病毒感染所产生的免疫反应，可以使得疫苗接种者获得已接种HPV型别病毒的免疫力，降低疫苗接种者持续性感染HPV病毒的风险和因此导致的癌症风险。

据介绍，临床前安全性评价结果显示，SCT1000无致敏性。在毒性考察研究中，SCT1000除出现佐剂相关的注射局部刺激性作用以外，未被发现引起全身显著毒性反应，对生殖发育无影响。根据SCT1000与国外市售疫苗佳达修9 ®的局部刺激作用的兔肌肉刺激性比较试验结果，SCT1000在临床应用中的局部刺激作用风险可控。

此外，SCT1000 临床前免疫原性研究显示，SCT1000具有良好的免疫原性，可以激发机体产生较强的免疫应答，并产生中和抗体。在小鼠和食蟹猴动物实验中，SCT1000对其覆盖的全部14个HPV型均具有显著的高效免疫原性，SCT1000疫苗针对新增加的5个HPV病毒型的免疫应答效应明显优于9价HPV疫苗，并且不会对原9价疫苗的免疫原性造成干扰，具有很好的动物免疫原性。

谈到目前在临床试验中的情况，王阳坦言，“接种的时间表是0、2、6个月，在I期临床试验的240人全部完成第二针接种后我们启动了II期临床研究，目前还没到谈保护作用的时候，但是值得欣慰的是，我们临床前的工作和临床I期的数据都显示，这个苗是非常安全的。”

值得一提的是，以9价HPV疫苗佳达修9®为例，其每剂0.5mL约含HPV6型L1蛋白30μg、HPV11型L1蛋白40μg、HPV16型L1蛋白60μg、HPV18型L1蛋白40μg、HPV31型L1蛋白20μg、HPV33型L1蛋白20μg、HPV45型L1蛋白20μg、HPV52型L1蛋白20μg、HPV58型L1蛋白20μg，也就是活性成分总计270μg。而神州细胞的14价HPV疫苗新增5价，每价则多20μg，活性成分总计370μg。“在增加抗原量的情况下，你必须要把纯度做到位，所以我们在这下了很多功夫，保证产品质量。”

此前的10月17日，SCT1000的II期临床试验在江苏省灌云县启动。该临床研究由江苏省疾病预防控制中心朱凤才教授负责和指导，在江苏省连云港市灌云县疾控中心开展的。朱凤才教授领导的临床研究团队完成了包括新冠疫苗在内的我国多项重要创新疫苗的临床研究。

王阳介绍，仅用6天时间，SCT1000 II期临床研究1800例受试者入组已全部完成，这体现了“神州速度”。在他看来，对HPV疫苗这样的“热门货”来说，未来III期临床试验的挑战并不在于入组人数，关键就在于执行。按照目前的时间表预期，SCT1000的III期临床试验预计于明年下半年启动。

值得关注的是，目前国内有多家生物科技公司的HPV疫苗处于不同的临床阶段，神州细胞又如何应对未来可能出现的竞争态势？王阳提到，14价的“最高覆盖”是主要竞争力之一，此外，“我们的竞争优势应该是产品、质量、产能等的综合体现。”

值得一提的是，王阳在采访中还对澎湃新闻记者透露，近两年除按照原计划往前走的14价HPV疫苗，神州细胞还在推动其他疫苗的研发。

就在11月13日，神州细胞公告也首次披露，其控股子公司神州细胞工程有限公司（下称“神州细胞工程”）收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批件》，公司在研产品重组新冠病毒Alpha+Beta变异株S三聚体蛋白疫苗（项目代号：SCTV01C）的临床试验申请获得批准（批件号：2021L90024）。

公告称，SCTV01C是神州细胞工程针对新冠病毒变异快、以原始株为基础的国内外第一代疫苗对变异株中和抗体滴度和保护率下降等问题自主研发的重组新冠病毒Alpha+Beta变异株S三聚体蛋白与水包油佐剂混悬液新一代疫苗。

“有一个好的金刚钻，可以做很多很漂亮的瓷器活。”王阳如此总结道。

另外值得一提的是，今年的7月20日，神州细胞于2008年开始自主研发的第三代重组人凝血因子Ⅷ也正式获批上市，这也是我国首个获批上市的国产重组人凝血因子Ⅷ产品，可用于成人及青少年（≥12岁）血友病A（先天性凝血因子Ⅷ缺乏症）患者出血的控制和预防。