麻省理工学院(MIT)的化学工程师们已经开发出一种快速筛选化合物的方法以确定它们对某些类型癌症的治疗潜力。通过基因工程传感器和高通量技术，他们的方法探测到了细胞中过氧化氢(H2O2)浓度的变化，这是一种被称为氧化剂的特殊分子。
化学工程系副教授Hadley Sikes表示：“一些肿瘤的调节途径依赖于H2O2水平的升高。但这种氧化剂浓度的进一步增加会导致程序性细胞死亡。”在研究人员对600种小分子化合物的筛选中，他们能确定那些能够选择性地提高H2O2的化合物。
其他研究工作已经使用了对不同种类的氧化剂不加区分地做出反应的探针，因此很难精确地确定哪些化合物对这些专门的分子产生最大的影响。MIT的筛查是第一个将目标锁定在单一氧化剂上。这使研究小组能够确定细胞对潜在药物的反应特征，并证明其中一些化合物在易受影响的癌症细胞系中激活了H2O2介导的毒性。
研究人员Yining Hao表示：“我们的工作是帮助为高度针对的、基于氧化剂的化学治疗剂铺平道路。”另一位研究人员Troy F. Langford补充道：“这些研究使我们朝着有效利用药物来治疗不同病人的正确方向前进--这就是个性化医疗背后的理念。”
程序化的细胞死亡
过氧化氢属于一个叫做活性氧(ROS)的分子家族，它们参与了氧气的代谢。“它们被称为‘Jekyll-and-Hyde分子。它们是我们生活所需的所有事物的一部分--从空气中获取氧气，将其还原为水并为细胞产生能量--但ROS的浓度长期不受控制会产生负面影响，如干扰细胞内的信号传导途径。”
当基因突变启动癌症时，有时过氧化氢等氧化剂会急剧增加，进而使细胞功能失常。随着过氧化氢水平的上升，癌细胞会释放出抗氧化剂来控制它们。这是一种难以维持的代谢平衡，而研究人员正是希望在寻求新的癌症疗法时利用这一弱点。
Hao说道：“我们的想法是，如果我们选择性地提高过氧化氢，这些受压的癌细胞将首先死亡。”“我们正在寻找对癌症的影响将大于对其周围健康组织的影响的分子弱点，”Sikes则补充道。
抗癌药物库中已经出现了旨在作用于这些过氧化氢机制的药物或通过直接提高细胞的氧化剂水平或通过破坏抗氧化系统，但它们并没有统一的效果。如果没有一种万无一失的方法在药物治疗前后检测癌细胞中的过氧化氢，那么精准治疗仍然遥不可及。
Langford和Sikes在2018年设计的生物传感器解决了这个问题。它使用了一种叫做过氧化氢酶-2的酶，它可以记录过氧化氢水平的变化。据悉，这种传感器可以在跟过氧化氢反应时发出荧光。
“我们想以一种实用的方式使用这种传感器，我们想：‘还有什么方法比使用科赫综合癌症研究所隔壁的抗癌化合物库进行高通量筛选更好呢？我们从他们的收藏中提取这些小分子，并系统地将每一个小分子添加到含有我们的传感器的癌细胞中。”Sikes经过深思熟虑，决定采用已经获得美国FDA批准并在人体中安全的化合物。她表示，这包括一些以前曾作为抗癌药物被调查的化合物。不过问题是，如果有的话，哪些化合物能够有效地提高该团队所组建的人类癌症细胞系中的过氧化氢浓度。
发光
当研究人员运行他们的屏幕时，他们在寻找探针的红色荧光，这标志着药物跟细胞相互作用后过氧化氢水平的增加。虽然存在这样的命中率，但在数据分析中，Hao发现这些信号很多都是出奇得高，它们超出了传感器的范围。
为此，研究人员进行了第二轮研究，以确保这些信号实际上反映了过氧化氢水平的变化。在通过候选药物库后，研究人员不仅确定了在特定癌细胞中调节过氧化氢的化合物，而且还将其中一些化合物跟细胞的死亡联系起来。
他们意外发现了一种药物--SMER3，一种抗真菌药物--提高了过氧化氢水平。Sikes说道：“这是我们遇到的最激动人心的药物。它能杀死酵母，并且事实证明它能有效地杀死一个癌症子集。”
另外他们还发现，一种以提高氧化剂水平而闻名的主要抗癌药物在他们的筛选中是失败的。“顺铂没有诱导过氧化氢。也许它能诱导其他的氧化剂，但不是这种能在一部分癌症中驱动死亡反应途径的氧化剂，”Sikes说道。
据悉，研究人员的这项工作已经催生了新的企业。Sikes正在跟波士顿的一位临床医生合作，他专门研究已知容易受到ROS缺陷影响的癌症如结肠癌。作为其论文研究的一部分，Langford在结肠癌细胞上测试了SMER3。“它能非常有效地杀死某些细胞系，我们想更好地了解它，了解它是否安全以及它到底针对什么细胞途径，”Hao说道。
Sikes表示，接下来的步骤包括转向承载病人来源的癌症的动物模型并最终转向病人群体。除了过氧化氢之外，他还设想采用其他在细胞中发挥关键功能的分子，这些分子也可能成为有效的抗癌目标。“有一些活性氮和硫物种也可能同样重要，它们值得探索。”