大约一年前--在Delta和其他变体成为COVID-19主导毒株之前--美国洛克菲勒大学的病毒学家Theodora Hatziioannou和Paul Bieniasz着手制作一个关键SARS-CoV-2蛋白的版本，该蛋白有能力躲避我们身体制造的所有感染阻断抗体。研究人员的目标是确定SARS-CoV-2用于感染细胞的蛋白--被这些中和抗体锁定的部分，以便绘制我们身体对病毒攻击的关键部分。
因此，研究人员混合和匹配了在实验室实验和流通病毒中发现的可能涉及的突变，并在不能引起COVID-19的无害"假型"病毒中测试了他们的Franken刺突蛋白。在今年9月发表在《自然》杂志上的一项研究中，他们报告说，含有20个变化的刺突蛋白变体对大多数被感染或接种过疫苗的人所产生的中和抗体具有完全的抵抗力--但并非对每个人都如此。
那些在接受疫苗接种前几个月就已经从COVID-19中恢复过来的人体内含有能够抵抗突变刺突蛋白的抗体，其对免疫攻击的抵抗力远远超过任何已知的自然发生的变体。这些人的抗体甚至能阻止其他类型的冠状病毒。Hatziioannou说：“它们很可能对未来 SARS-CoV-2 对它们产生的任何变体都有效。”
当全世界都在关注新的冠状病毒变体时，这种"超级免疫力"的基础已经成为该大流行病的一个巨大谜团。研究人员希望，通过绘制来自感染的免疫保护与来自疫苗接种的免疫保护之间的差异，他们可以为这种更高水平的保护制定一条更安全的道路。
埃默里大学的病毒学家Mehul Suthar说："这对加强剂以及我们的免疫反应如何为出现的下一个变体做好准备都有影响。我们正在努力解决这个问题。"
“混合免疫力”
在各国开始推出疫苗后不久，研究人员开始注意到以前感染过COVID-19并康复的人的疫苗反应的独特性质。研究超级免疫力团队的成员、宾夕法尼亚大学的免疫学家Rishi Goel说：“我们看到，这些抗体达到了天文数字的水平，超过了你从两剂疫苗中获得的抗体。”
对具有混合免疫力的人进行的初步研究发现，与从未遇到过SARS-CoV-22的疫苗接种者相比，他们的血清--血液中含有的抗体部分--能够更好地中和逃避免疫的毒株，例如在南非发现的Beta变体，以及其他冠状病毒。目前还不清楚这仅仅是由于高水平的中和抗体，还是由于其他特性。
最近的研究表明，混合免疫力至少有一部分是由于被称为记忆B细胞的免疫“参与者”。感染或接种疫苗后产生的大部分抗体来自称为质粒细胞的短寿命细胞，当这些细胞不可避免地死亡时，抗体水平会下降。一旦浆细胞消失，抗体的主要来源就变成了更罕见的记忆B细胞，这些细胞由感染或疫苗接种触发。
洛克菲勒大学的免疫学家Michel Nussenzweig说，这些长寿细胞中的一些会产生比质粒细胞更高质量的抗体。这是因为它们在被称为淋巴结的器官中进化，获得突变，帮助它们随着时间的推移更紧密地与刺突蛋白结合。当从COVID-19中恢复过来的人再次接触到SARS-CoV-2的刺突蛋白时，这些细胞会繁殖并产生更多的这种高度有效的抗体。
强大的抗体
由感染引发的记忆B细胞和由疫苗接种引发的记忆B细胞之间的差异--以及它们产生的抗体--也可能是混合免疫的高度反应的基础。Nussenzweig说，感染和疫苗接种以截然不同的方式向免疫系统暴露刺突蛋白。
在一系列的研究中，Nussenzweig的团队（包括Hatziioannou和Bieniasz等人）比较了感染者和疫苗接种者的抗体反应。两者都会导致记忆B细胞的建立，这些细胞制造的抗体经过进化后变得更加有力，但研究人员认为这在感染后发生的程度更高。
研究小组在感染和接种疫苗后的不同时间点，从人们身上分离出了数百个记忆B细胞--每个都制造一种独特的抗体。自然感染引发的抗体在感染后一年内继续增加其效力和针对变种的广度，而由疫苗接种引发的大多数抗体似乎在第二剂量后的几周内停止变化。感染后进化的记忆B细胞也比接种疫苗的记忆B细胞更有可能产生抗体，阻断诸如Beta和Delta等免疫破坏性变体。
一项单独的研究发现，与mRNA疫苗接种相比，感染会导致一个抗体“池”，通过针对spike6的不同区域更均匀地识别变体。研究人员还发现，与从未接种过疫苗的人相比，具有混合免疫力的人产生的抗体水平持续较高，时间长达7个月。由马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的免疫学家Duane Wesemann领导的团队报告说，具有混合免疫力的人的抗体水平也更加稳定。
研究人员说，许多关于混合免疫力的研究没有像那些从COVID中恢复过来的人那样对疫苗接受者进行长时间的跟踪，他们的B细胞有可能在更多的时间、更多的疫苗剂量或两者的作用下产生抗体，从而获得效力和广度。一个稳定的记忆B细胞库可能需要几个月的时间来建立和成熟。
圣路易斯华盛顿大学的B细胞免疫学家Ali Ellebedy说：“被感染和接种疫苗的人得到了很好的反应，这并不奇怪。我们正在将三到四个月前开始比赛的人与现在开始比赛的人进行比较。”
Ellebedy的团队收集了mRNA疫苗接种者的淋巴结样本，发现有迹象表明，他们的一些由疫苗接种引发的记忆B细胞在第二次接种后的12周内获得了突变，使他们能够识别各种冠状病毒，包括一些导致普通感冒的病毒7。
Goel、宾夕法尼亚大学的免疫学家John Wherry和他们的同事发现，有迹象表明，在接种疫苗6个月后，来自个体的记忆B细胞在数量上继续增长，并进化出更大的能力来中和变异体。疫苗接种后，抗体水平下降，但如果这些细胞再次遇到SARS-CoV-2，它们应该开始产生抗体。"现实情况是，你有一个高质量的记忆B细胞池，如果你再次见到这种抗原，它就会在那里保护你，"Goel说。
加强针的好处
巴黎内克尔病童研究所的免疫学家Matthieu Mahévas说，第三剂疫苗可能会让没有被感染的人获得混合免疫的好处。他的团队发现，在接种疫苗两个月后，一些来自天真的疫苗接受者的记忆B细胞可以识别Beta和Delta。Mahévas说：“当你提升这个池子时，你可以清楚地想象你将产生针对变体的有效中和抗体。”
延长疫苗剂量之间的间隔也可以模仿混合免疫的各个方面。2021年，在疫苗供应匮乏和病例激增的情况下，加拿大魁北克省的官员建议第一和第二剂疫苗的间隔时间为16周（后来减少到8周）。
由加拿大蒙特利尔大学的病毒学家Andrés Finzi共同领导的一个小组发现，接受这种方案的人的SARS-CoV-2抗体水平与具有混合免疫力的人相似。这些抗体可以中和大量的SARS-CoV-2变种--以及2002-4年SARS疫情背后的病毒。Finzi说：“我们能够使从未感染病毒的人达到与以前的感染者和疫苗接种者几乎相同的水平，这是我们的黄金标准。”
科学家们说，了解混合免疫背后的机制将是模仿它的关键。最新研究的重点是B细胞产生的抗体反应，而T细胞对疫苗接种和感染的反应很可能表现不同。自然感染还引发了针对病毒蛋白的反应。Nussenzweig想知道自然感染的其他独特因素是否至关重要。在感染过程中，数以亿计的病毒颗粒充斥着呼吸道，遇到了“定期访问”附近淋巴结的免疫细胞，那里的记忆B细胞成熟。病毒蛋白在一些人的肠道中停留了几个月后才恢复，这种持续存在可能有助于B细胞磨练对SARS-CoV-2的反应。
研究人员说，确定混合免疫的现实世界的影响也很重要。来自卡塔尔的一项研究表明，与没有感染史的人相比，感染后接种辉瑞-BioNTech公司的mRNA疫苗的人对COVID-19检测呈阳性的可能性较小。里约热内卢Oswaldo Cruz研究所的病毒学家Gonzalo Bello Bentancor说，混合免疫力也可能是整个南美洲病例数量下降的原因。许多南美国家在这一流行病的早期经历了非常高的感染率，但现在已经为其人口中的很大一部分人接种了疫苗。Bello Bentancor 说，在阻断传播方面，混合免疫力有可能比单独接种疫苗的免疫效果更好。
随着Delta变体引起的突破性感染的增多，包括Nussenzweig在内的研究人员热衷于研究那些在接种COVID-19疫苗后而不是之前被感染的人的免疫力。一个人第一次接触流感病毒会使他们对随后的接触和疫苗接种的反应产生偏差--这种现象被称为“抗原原罪”--研究人员想知道SARS-CoV-2是否发生这种情况。
那些研究混合免疫的人强调，不管有什么潜在的好处，SARS-CoV-2感染的风险意味着应该避免它。