诺奖官方解读：廉价环保的不对称有机催化 简化药物生产

德国科学家本杰明·李斯特（Benjamin List ）和美国科学家戴维·麦克米伦（David MacMillan）因开发了一种新的、独创的分子构建工具——有机催化，而荣膺2021年诺贝尔化学奖。它的用途包括新药物的研究，还有助于使化学更环保。

许多工业和研究领域都依赖于化学家构建新的功能性分子的能力。这些物质可以是在太阳能电池中捕捉光线或在电池中储存能量的任何物质，也可以是制造轻便跑鞋或抑制体内疾病进展的分子。

然而，如果我们将自然制造化学制品的能力与我们自己的比较，我们仍然停留在石器时代。进化产生了令人难以置信的特殊工具——酶，可以用来构建赋予生命形状、颜色和功能的分子复合物。

最初，当化学家们分离出这些化学杰作时，他们只是羡慕地看着它们。在他们自己的工具箱中，用于分子构造的锤子和凿子都是钝的、不可靠的。所以当他们复制自然产生的物质时，往往会产生大量不必要的副产品。

精细化学的新工具

化学家们添加到工具箱中的每一个新工具都提高了分子结构的精确度。缓慢但肯定的是，化学已经从石头上的雕琢发展成一种更像精细工艺的学科。这给人类带来了巨大好处，其中一些工具还获得了诺贝尔化学奖。

被授予2021年诺贝尔化学奖的发现，将分子结构提升到了一个全新的水平。它不仅使化学更加环保，而且使生产不对称分子更加容易。

许多分子存在于两种变体中，一种是另一种的镜像。这些对身体有完全不同的影响。例如，柠檬烯分子有一种柠檬气味，而它的镜像闻起来像橙子。

在化学构造过程中，经常会出现这样一种情况：两个分子可以形成，就像我们的手一样互为镜像。化学家经常只想要镜像中的一个分子，特别是在生产药品时，但一直很难找到有效方法来做到这一点。

本杰明·李斯特和戴维·麦克米伦提出的不对称有机催化概念既简单又精彩，事实上，很多人都在惊叹为什么我们没有早点想到。

催化剂加速化学反应

19世纪，当化学家们开始探索不同化学物质相互作用的方式时，他们有了一些奇怪的发现。例如，如果他们把银和过氧化氢放在烧杯中，过氧化氢突然开始分解成水和氧气，但启动这一过程的银似乎完全不受反应的影响。同样，从发芽的谷物中获得的一种物质可以将淀粉分解为葡萄糖。

1835年，瑞典著名化学家Jacob Berzelius发现了其中一个规律，在瑞典皇家科学院的年度报告中，他描述了物理学和化学的最新进展，并写道有一种新的“力量”可以“引起化学活动”。他列举了几个例子来说明只有一种物质的存在才会引发化学反应，表示这种现象比之前认为的要普遍得多。他认为这种物质具有催化力，并把这种现象本身称为催化。

催化剂可以生产塑料、香水和美味的食物

自Jacob Berzelius时代以来，大量的水流过了化学家的吸液管。他们已经发现了多种催化剂，可以分解分子，或将分子连接在一起。多亏了这些技术，现在可以创造出我们日常生活中使用的数千种不同物质，如药品、塑料、香水和食品调味料。事实上，据估计，在某种程度上，全球35%的GDP涉及化学催化。

实际上，在2000年之前发现的所有催化剂，要么是金属，要么是酶。金属通常是很好的催化剂，因为它们有一种特殊的能力，可以暂时容纳电子或在化学过程中将电子提供给其他分子。这有助于松开分子中原子间的键，这样一来，原本牢固的键就可以被打破，新的键就可以形成。

但一些金属催化剂存在的问题是，它们对氧气和水非常敏感。因此，为了使它们发挥作用，它们需要没有氧气和水分的环境。不过这在大型工业中很难实现，此外，许多金属催化剂是重金属，对环境有害。

生命催化剂以惊人的精确度工作

第二种催化剂“酶”由蛋白质组成。所有生物都有成千上万种不同的酶，它们驱动生命所必需的化学反应。很多酶都是不对称催化的专家，原则上总是形成镜像。他们也会并肩工作，当一个酶完成反应后，另一个酶就会取而代之。通过这种方式，它们可以以惊人的精确度构建复杂分子，如胆固醇、叶绿素，或名为“士的宁”的毒素。

由于酶是如此有效的催化剂，研究人员在20世纪90年代试图开发新的酶变体来驱动人类所需的化学反应。南加州斯克里普斯研究所的一个研究小组正在研究这个问题，由已故的卡洛斯·F·巴尔巴斯三世（Carlos F。 Barbas III）领导。本杰明·李斯特在巴尔巴斯研究小组做博士后时，一个导致今年诺贝尔化学奖发现的绝妙想法诞生了。

本杰明·李斯特跳出常规思维模式

本杰明·李斯特研究了催化抗体。通常情况下，抗体会附着在我们体内的外来病毒或细菌上，但斯克里普斯研究所的研究人员重新设计了抗体，让它们能够驱动化学反应。

在研究催化抗体的过程中，本杰明·李斯特开始思考酶是如何工作的。它们通常是由数百个氨基酸组成的巨大分子。除了这些氨基酸，相当一部分酶还含有金属，有助于推动化学过程。

但这就是关键所在，许多酶的催化化学反应不需要金属的帮助。相反，反应是由酶中的一个或几个氨基酸驱动的。

本杰明·李斯特跳出常规思维的问题是：氨基酸必须是酶的一部分才能催化化学反应吗？一个氨基酸或其他类似的简单分子能做同样的工作吗？

革命性成果

他知道，早在20世纪70年代早期，就有一项研究将一种名为脯氨酸的氨基酸用作催化剂，但在当时，那已经是25年前的事了。如果脯氨酸真的是一种有效的催化剂，还会有人继续研究它吗？

本杰明·李斯特认为，没有人继续研究这一现象的原因是它的效果不是特别好。在没有任何实际期望的情况下，他测试了脯氨酸是否能催化醛醇反应。在醛醇反应中，两个不同分子的碳原子结合在了一起。这是一个简单的尝试，令人惊讶的是，它立即起作用了。

酶由数百种氨基酸组成，但通常只有少数氨基酸参与化学反应。本杰明·李斯特测试了一种名为脯氨酸的氨基酸是否能催化化学反应，并发现其表现出色，脯氨酸有一个氮原子，可以在化学反应中提供和容纳电子。

本杰明·李斯特明确了自己的方向

本杰明·李斯特的实验不仅证明了脯氨酸是一种高效的催化剂，而且还证明了这种氨基酸可以驱动不对称催化。在两种可能的镜像中，其中一种镜像的形成要比另一种更常见。

与之前将脯氨酸作为催化剂测试的研究人员不同，本杰明·李斯特发现脯氨酸可能具有巨大潜力。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具。它是一种非常简单、便宜、环保的分子。

当他在2000年2月发表他的发现时，他将有机分子的不对称催化描述为一个拥有很多机会的新概念，“这些催化剂的设计和筛选是我们未来的目标之一。”

而在加州北部的一个实验室里，戴维·麦克米伦也在朝着同样的目标努力。

戴维·麦克米伦丢下敏感金属

戴维·麦克米伦在哈佛大学时曾致力于利用金属改善不对称催化。这是一个吸引了大量研究人员关注的领域，但戴维·麦克米伦指出，开发的催化剂很少用于工业。他开始思考原因，并认为敏感金属的使用非常困难和昂贵。

实验室中，实现某些金属催化剂所要求的无氧、无湿条件相对简单，但在这样的条件下进行大规模的工业生产是复杂的。他的结论是，如果他正在开发的化学工具要有用，他需要重新思考。所以当他搬到加州大学伯克利分校，他丢下了金属。

发展出一种更简单的催化剂

他开始设计简单的有机分子，就像金属一样可以暂时提供或容纳电子。所谓有机分子，组成有机物的分子叫有机分子，有机分子是含碳元素的化合物。它们有稳定的碳原子结构，活性化学基团附着在这个碳结构上，它们通常含有氧、氮、硫或磷。有机分子由简单和普通的元素组成，但根据它们的组合方式可以具有复杂的性质。

戴维·麦克米伦的化学知识告诉他，一个有机分子要催化他感兴趣的反应，就必须能够形成亚胺离子。它包含一个氮原子，氮原子对电子有固有的亲和力。

他选择了几个具有正确性质的有机分子，然后测试了它们驱动狄尔斯-阿尔德反应（Diels-Alder）的能力。这是一种有机反应，用来形成碳原子环。

正如他所希望和相信的那样，这一招非常奏效。一些有机分子在不对称催化方面也很出色，在两种可能的镜像中，其中一种占据了产物的90%以上。

戴维·麦克米伦研究的金属催化剂很容易被水分破坏，因此他开始思考是否有可能开发一种更耐用的催化剂。他设计了一些简单分子来制造亚胺离子，其中一种在不对称催化方面表现出色。

戴维·麦克米伦创造了“有机催化”一词

当戴维·麦克米伦准备发表他的研究结果时，他意识到他发现的催化概念需要一个名字。事实上，研究人员以前已成功利用小的有机分子催化化学反应，但这些都是孤立的例子，没有人意识到这种方法可以推广。

戴维·麦克米伦想找一个术语来描述这种方法，这样其他研究人员就会明白还有更多的有机催化剂有待发现。因此他选择了一个词，也就是“有机催化”。

2000年1月，就在本杰明·李斯特发表他的发现之前，戴维·麦克米伦将他的手稿提交给了一家科学杂志准备发表。引言中提到，“在此，我们介绍了一种新的有机催化策略，我们希望它能适应一系列的不对称转化。”

有机催化应用蓬勃发展

本杰明·李斯特和戴维·麦克米伦各自独立发现了一个全新的催化概念。自2000年以来，这一领域的发展几乎可以比作淘金热，李斯特和麦克米伦在这一领域保持着领先地位。他们设计了大量廉价且稳定的有机催化剂，可用于驱动各种各样的化学反应。

有机催化剂通常由简单的分子组成。以前，在化工生产过程中，每一个中间产物都需要分离和提纯，否则副产品的体积会很大，这导致在化学结构的每一步都有一些物质流失。而有机催化剂相对来说，在生产过程中的几个步骤可以连续执行，这被称为级联反应，它可以大大减少化学制造中的浪费。

士的宁合成效率提高了7000倍

有机催化催生更有效的分子结构，一个例子是合成自然、复杂的士的宁分子。对化学家来说，士的宁就像一个魔方，如何才能用尽可能少的步骤合成它。1952年第一次合成士的宁时，需要29种不同的化学反应，只有0.0009%的初始物质形成士的宁，剩下的都浪费了。2011年，研究人员利用有机催化和级联反应，只需12步就能生产士的宁，生产效率提高了7000倍。

在医药生产中，有机催化是最重要的

有机催化已经对药物研究产生了重大影响，而药物研究往往需要不对称催化。在化学家能够进行不对称催化之前，许多药物都包含分子的镜像。其中一种是活性的，而另一种有时会产生不良影响。一个灾难性的例子是20世纪60年代的沙利度胺丑闻，沙利度胺药物的一个镜像导致数千个发育中的人类胚胎严重畸形。

利用有机催化，研究人员现在可以相对简单地制造大量不同的不对称分子，例如可以人工生产具有潜在疗效的物质，否则只能从稀有植物或深海生物中少量分离出来。

在制药公司，这种方法也被用来简化现有药品的生产，这方面的例子包括用于治疗焦虑和抑郁的帕罗西汀，以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦。

简单的想法往往是最难想象的

关于有机催化如何使用，可以列举出成千上万的例子。但为什么之前没有人提出这个简单、绿色、廉价的不对称催化概念呢？这个问题有很多答案。一个原因是简单的想法往往是最难想象的。我们的观点被先入为主的观念所掩盖，例如认为只有金属或酶才能驱动化学反应。本杰明·李斯特和戴维·麦克米伦成功超越了这些先入之见，为化学家奋斗几十年的问题找到了一个巧妙的解决方案。因此，有机催化剂正给人类带来巨大的好处。