详解2021年诺贝尔生理学或医学奖：他们破解了人类的痛觉和触觉

2021年诺贝尔生理学或医学奖得主：戴维·朱利叶斯（David Julius）和阿尔代姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）

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戴维·朱利叶斯（David Julius），1955 年出生于美国纽约。1984 年于美国加利福尼亚大学伯克利分校（University of California， Berkeley）毕业并获得博士学位，曾于美国哥伦比亚大学（Columbia University）做博士后研究，1989 年入职美国加利福尼亚大学旧金山分校（University of California， San Francisco），现为该校教授。朱利叶斯曾获得 2010 年度邵逸夫奖，2020 年获科学突破奖。

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阿尔代姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），1967 年出生于黎巴嫩贝鲁特。年轻时，他从饱受战争蹂躏的贝鲁特搬到美国洛杉矶，1996 年于美国加州理工学院（California Institute of Technology）获得博士学位。他曾是加利福尼亚大学旧金山分校的博士后研究员（University of California， San Francisco）。自 2000 年以来，他是美国斯克里普斯研究中心（Scripps Research）的一名科学家，现在他是那里的教授。自 2014 年以来，他一直是霍华德·休斯医学研究（Howard Hughes Medical Institute）所的研究员。

我们感知热、冷和触觉的能力对于生存至关重要，这是我们与周围世界互动的基础。在日常生活中，这些感觉的存在被认为是理所当然，但感知温度和压力的神经冲动究竟如何产生？今年的诺贝尔奖获得者解决了这个问题。

戴维·朱利叶斯利用辣椒素（一种来自辣椒的刺激性化合物，可引起灼烧感）来识别皮肤神经末梢中对热有反应的感受器。阿尔代姆·帕塔普蒂安利用压敏细胞发现了一种可对皮肤和内脏中的机械刺激做出反应的新型感受器。这些突破性发现引领了一系列密集的研究活动，使得我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速加快。两位获奖科学家发现了感官与环境之间复杂相互作用中的关键性缺失环节。

我们如何感知世界？

人类面临的一大谜题，就是我们如何感知所处的环境。几千年来，这一机制激发着我们的好奇心，例如眼睛如何检测光线，声波如何影响我们的内耳，以及不同的化合物如何与我们鼻子和嘴巴中的感受器相互作用，产生嗅觉和味觉。我们还通过其他方式来感知周围的世界。想象一下在炎热的夏天赤脚走过草坪，你可以感受到太阳的热力、风的抚摸以及脚下的每一片草叶。对温度、触觉和运动的感知至关重要，帮助我们适应不断变化的环境。

17 世纪，哲学家勒内·笛卡尔（René Descartes）设想了将皮肤的不同部分与大脑联系起来的“线”。通过这种机制，接触明火的脚会向大脑发送机械信号。后来的发现表明，人体存在特化的感觉神经元，能记录我们周围环境的变化。约瑟夫·厄尔兰格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加塞（Herbert Gasser）发现，机体存在不同类型的感觉神经纤维，能对不同刺激作出反应，例如对疼痛和非疼痛触摸的反应，二人因此获得了 1944 年诺贝尔生理学或医学奖。随后，科学家证明神经细胞已经高度特化，以检测和转导不同类型的刺激，这令我们能够对周围的环境进行细微的感知。例如，我们能够通过指尖感受表面纹理差异，也能辨别令人愉悦的温暖和令人痛苦的灼烧。

在戴维·朱利叶斯和阿尔代姆·帕塔普蒂安的发现之前，我们对神经系统如何感知和诠释环境信息的理解中包含一个尚未解决的基本问题：温度和机械刺激如何在神经系统中被转化为电脉冲？

“热”的科学

在 20 世纪 90 年代后期，美国加利福尼亚大学旧金山分校的戴维·朱利叶斯在对化合物辣椒素（capsaicin）如何引发接触辣椒时的灼烧感的分析中，看到了胜利的曙光。彼时我们已知辣椒素可以激活引起疼痛感受的神经细胞，但这种化学物质具体如何起到这个作用，仍是未解之谜。朱利叶斯和同事创建了一个包含数百万个 DNA 片段的文库，这些片段对应感觉神经元表达的基因，它们可以对疼痛、热和触觉做出反应。 

朱利叶斯和同事假定这个 DNA 库中包含了编码与辣椒素反应的蛋白质的 DNA 片段。他们在一般不对辣椒素起反应的体外培养细胞中，将上述 DNA 文库的基因单独表达了出来。经过大量的工作和艰苦的搜索，他们确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因——机体感受辣椒素的基因被发现了！进一步的实验表明，他们找到的这个基因编码了一种新的离子通道蛋白，这一辣椒素受体后来被命名为 TRPV1。当朱利叶斯探索这种蛋白质对热的反应能力时，他意识到这是一种热敏受体，它能在令人感到疼痛的温度下被激活。

图 2 戴维·朱利叶斯使用辣椒中的辣椒素鉴定出了 TRPV1，这是一种由伤害性温度激活的离子通道。科学家随后还鉴定出了其他相关的离子通道，我们现在知道了不同的温度在神经系统中诱发电信号的机制。

TRPV1 的发现是一项重大突破，这为揭开其他温度感应感受器开辟了道路。戴维·朱利叶斯和阿尔代姆·帕塔普蒂安各自独立地使用化合物薄荷醇（menthol）鉴定出 TRPM8——一种被证明会被寒冷激活的感受器。随后，人们发现了能被一系列不同温度激活的、与 TRPV1 和 TRPM8 相关的其他离子通道。许多实验室开展了相关的研究项目，他们利用没有这些新基因的基因工程小鼠来研究这些通道在热感觉中的作用。而正是戴维·朱利叶斯对 TRPV1 的发现，使我们得以了解不同温度在神经系统中诱发电信号的机制。

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“压力”研究

当人体感知温度的机制被不断揭开时，科学界仍不清楚人体将机械刺激转化为触压觉的机制。此前，研究人员曾在细菌中发现了能感知机械力的受体，但脊椎动物的触觉机制仍然未知。在位于美国加利福尼亚州拉霍亚的斯克里普斯研究所，阿尔代姆·帕塔普蒂安希望能鉴定出人体中尚未被发现的、能被机械刺激激活的感受器。

帕塔普蒂安与合作者们首先鉴定出了一种细胞系，当用微量移液头戳中单个细胞时，它们都会发出一个可测量的电信号。他们首先假设被机械力激活的感受器是一种离子通道受体，随后识别出编码该感受器的 72 个候选基因。他们通过将细胞中这些基因一一沉默，以寻找在这个细胞系中负责感知机械力的基因。经过一段艰苦的研究过程，帕塔普蒂安和同事们成功地确定了一个基因，当它被沉默之后，细胞对微量移液头的戳刺不再敏感。自此，他们发现了一种全新的、对机械力敏感的离子通道，并以希腊语中表示“压力”的词汇，将其命名为 Piezo1。他们还发现了一个与 Piezo1 相似的基因，并将其命名为 Piezo2，它在感觉神经元中处于高表达水平。通过进一步研究，他们证实 Piezo1 和 Piezo2 是离子通道感受器，对细胞膜施加压力可直接激活这两种感受器。

图3：帕塔普蒂安使用体外培养的、对机械力敏感的细胞来识别能被机械力激活的离子通道。经过艰苦的研究工作，他们确定了第一个编码感知机械力离子通道的基因 Piezo1。基于与 Piezo1 的相似性，他们发现了第二个同类基因 Piezo2。

基于这些突破性研究，帕塔普蒂安团队以及其他研究团队发表了一系列论文，证明 Piezo2 离子通道对触觉至关重要。相关研究还证明，Piezo2 在感知身体位置和运动（也称为本体感觉）中发挥着关键作用。此外，机械力感知蛋白（离子通道） Piezo1 和  Piezo2 已被证明参与调控血压、呼吸和排尿等其他重要的生理过程。

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你怎么知道要尿了？其实有这个想法并不简单。。。

塑造感觉

今年诺贝尔奖获得者关于 TRPV1、TRPM8 和 Piezo 通道家族的突破性发现，使我们理解了冷、热、机械作用力如何触发神经冲动，以及人类感知并适应外界刺激的机制。TRP 通道家族正是我们温度感知能力的核心。Piezo2 离子通道则赋予了我们触觉，以及获得本体感觉的能力。人体还有大量其他生理功能赖于 TRP 和 Piezo 通道家族，它们均建立在机体对温度和机械作用力等其他刺激的感受之上。基于今年获诺贝尔奖的发现还有众多研究正在进行之中，研究者正致力于阐明它们在各种生理过程中的功能。这些知识将大范围应用在开发众多疾病疗法的过程中。