解读2021诺贝尔生理学或医学奖：神经系统如何感知温度和压力

David Julius利用辣椒素（一种从辣椒中提取的刺激性化合物，能产生灼烧感）来识别皮肤神经末梢上对热做出反应的感受器。Ardem Patapoutian利用压力敏感细胞发现了一种对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应的新型感受器。这些突破性的发现促进了科学界展开大量的研究活动，使我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的了解更加深入。两位获奖者指出，当我们尝试理解感官与环境之间复杂的相互作用时，有些关键的环节被忽视了。

我们是如何感知世界的？

我们是如何感知身边环境的？这是人类面临的最大的谜团之一。数千年来，我们的感觉机制一直令人们好奇不已。例如，眼睛是如何探测到光线的？声波是如何影响内耳的？不同的化学物质又是如何与我们口鼻中的感受器发生相互作用、从而产生嗅觉和味觉的？除此之外，我们还有其它感知身边世界的方式。想象一下在炎热的夏天光脚走过草坪时的感觉。你可以感受到太阳的热度、微风的吹拂、以及脚下的每一片草叶。这些对温度、触觉和动作的感知对我们不断适应周边环境的能力至关重要。

17世纪，哲学家笛卡尔提出，我们的各部分皮肤可能是通过某种“细线”与大脑相连的。假如脚碰到了火苗，就会通过这种方式向大脑发送一个机械信号。科学家后来发现，具有特定功能的感觉神经元可以察觉到环境中的变化。1944年，Joseph Erlanger和Herbert Gasser因发现可以对不同刺激做出反应的感觉神经纤维（如会产生痛觉的触碰和不会产生痛觉的触碰）而获得了诺贝尔生理学奖或医学奖。自此之后，科学家发现，神经细胞在探测和传导不同类型的刺激时的分工高度分化，使我们可以精确感知周围环境。例如，我们可以通过指尖感受出不同表面质感的区别，还可以分辨出令人舒适的温暖和痛苦难忍的高温。

在David Julius和 Ardem Patapoutian做出此次发现之前，神经系统感知和解读周边环境的方式对我们而言一直是个未解之谜：温度和力学刺激究竟是如何转化为神经系统的电脉冲的？

插图描述了在笛卡尔的想象中，高温是如何向大脑发送机械信号的。

热的科学研究！

二十世纪年代后期，美国加州大学旧金山分校的David Julius通过分析化合物辣椒素如何引起我们接触辣椒时的灼烧感，看到了重大进步的可能性。人们已经知道，辣椒素可以激活引起疼痛感的神经细胞，但是这种化学物质如何真正发挥该功能仍是一个未解之谜。Julius和他的同事创建了一个包含数百万个DNA片段的库，对应于在感觉神经元中表达的基因，这些基因可以回应疼痛、热和触摸。Julius和他的同事假设，该DNA片段库或可包含可编码能够与辣椒素反应的蛋白质的DNA片段。在通常不与辣椒素反应的培养细胞中，他们表达了来自该合集的个别基因。经过艰苦的搜索之后，他们确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因。感应辣椒素的基因终于被发现！进一步的实验表明，鉴定出的基因编码了一个新的离子通道蛋白，这个新发现的辣椒素受体后来被命名为TRP1。当Julius研究蛋白质对热的反应能力时，他意识到，他发现了一个热敏受体，该受体会在高温导致疼痛的时候被激活。

　　David Julius使用辣椒中的辣椒素来鉴定TRPV1，这是一种因令人疼痛的温度而激活的离子通道。其他相关的离子通道也已经被确认，我们如今已经知道不同的温度在神经系统中诱导电信号的方式。

TRPV1的发现是一项重大突破，为揭开其他温度感应受体开辟了道路。David Julius和Ardem Patapoutian两人各自独立地使用化学物薄荷醇找到了一种被证明会因寒冷而激活的受体TRPM8。与TRPV1和TRPM8相关的其他离子通道陆续被发现，并由一系列不同的温度激活。许多实验室开始开展研究项目，通过使用经基因操作后缺乏这些新发现基因的小鼠，来研究这些离子通道在热感觉中发挥的作用。David Julius对TRPV1的发现是一项突破，让我们能够了解温度差异如何在神经系统中诱导电信号。

对压力感知的研究

尽管对温度感觉机制的研究正逐步推进，但科学家机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感仍不清楚。此前，研究人员在细菌中发现了机械刺激的感受器，但在脊椎动物中，触觉的潜在机制仍不清楚。Ardem Patapoutian在美国加州的斯克里普斯研究中心工作，他希望找出人体内由机械刺激激活的神秘受体。

Patapoutian和他的同事首先发现了一种细胞系，当单个细胞被微管戳到时，它会发出可测量的电信号。他们假设这种感受机械刺激的受体是一个离子通道，并在下一步研究中鉴定了72个编码可能受体的候选基因。这些基因被逐个灭活，从而在被研究的细胞中发现了负责感受机械刺激的基因。经过艰苦的研究，Patapoutian和同事们成功地识别出了一个基因，该基因的沉默使细胞对微管的刺激不敏感。人们发现了一种全新的、完全未知的机械敏感离子通道，并将其命名为“Piezo1”（这个词来源于希腊语中的piesi，即“压力”）。通过研究与Piezo1相似的基因，人们发现了第二种基因，并将其命名为“Piezo2”。感觉神经元表达了高水平的Piezo2基因，而进一步的研究证实，Piezo1和Piezo2是通过对细胞膜施加压力直接激活的离子通道（图3）。

Patapoutian的这项突破为他和其他团队带来了一系列重要论文，证明了 Piezo2离子通道对触觉至关重要。此外， Piezo2也被证明在身体位置和运动感知，即本体感受中发挥着关键作用。在进一步的研究中， Piezo1和 Piezo2离子通道被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制等。

　　Patapoutian使用培养的机械敏感细胞鉴定了一个由机械力激活的离子通道。经过艰苦的研究工作，他们识别出了Piezo1。通过研究与Piezo1相似的基因，研究者发现了第二个离子通道（Piezo2）。

全都说得“通”了！

今年诺贝尔奖得主发现的TRPV1、TRPM8与Piezo通道让我们得以理解高温、寒冷和机械力是如何激活神经脉冲、从而帮助我们感知和适应身边世界的。TRP通道对我们的温度感知能力至关重要。Piezo2通道则使我们具备了感受触觉、以及感知各个身体部位位置及动作的能力。除此之外，TRP和Piezo通道还对多种依赖温度或力刺激的生理功能起到了重大作用。在本次诺奖获奖研究的基础上，还有大量研究工作正在开展，致力于弄清这些通道在各种生理过程中发挥的功能。科学家正在利用这些研究成果研发针对多种疾病的新疗法，包括慢性疼痛等等。

　　本届诺奖得主的重大发现解释了高温、寒冷和机械力是如何激活神经系统信号的。他们发现的离子通道对多种生理过程和疾病都具有重要作用。

过去6年诺贝尔生理学或医学奖得主名单：

2020年——美英三位科学家Harvey J。 Alter、Michael Houghton、Charles M。 Rice获奖，获奖理由是“发现丙型肝炎病毒”。

2019年——美英三位科学家William G。 Kaelin Jr、Peter J。 Ratcliffe和Gregg L。 Semenza获奖，获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。

2018年——美国科学家James P。 Allision和日本科学家Tasuku Honjo获奖，获奖理由是“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。

2017年——三位美国科学家Jeffrey C。 Hall、Michael Rosbash和Michael W。 Young获奖，获奖理由是“发现了调控昼夜节律的分子机制”。

2016年——日本科学家Yoshinori Ohsumi获奖，获奖理由是“发现了细胞自噬机制。”

2015年——中国科学家屠呦呦获奖，获奖理由是“有关疟疾新疗法的发现”；另外两位获奖科学家为爱尔兰的William C。 Campbell和日本的Satoshi Omura，获奖理由是“有关蛔虫寄生虫感染新疗法的发现”。

诺贝尔生理学或医学奖小知识：

——从1901年到2020年，诺贝尔生理学或医学奖共颁发了111次。未颁发的9年分别是1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942年。

——111次颁奖中，39次为单人获奖，33次为2人共享，39次为3人共享。

——从1901年至2020年，共222人获奖。

——最年轻的获奖者是加拿大科学家Frederick G。 Banting，1923年因“发现胰岛素”获奖，时年32岁。

——最年长的获奖者是美国科学家Peyton Rous，1966年因“发现肿瘤诱导病毒”获奖，时年87岁。

——222位诺贝尔生理学或医学奖得主中，有12位是女性。分别是1947年的Gerty Cori，1977年的Rosalyn Yalow，1983年的Barbara McClintock，1986年的Rita Levi-Montalcini，1988年的Gertrude B。 Elion，1995年的Christiane Nüsslein-Volhard，2004年的Linda B。 Buck，2008年的Françoise Barré-Sinoussi，2009年的Elizabeth H。 Blackburn和Carol W。 Greider，2014年的May-Britt Moser，以及2015年的屠呦呦。