健康长寿是每个人的希望，节食、轻断食、生酮饮食、限时饮食等多种不同饮食策略改善健康的概念在公众当中和科学界都引起了关注。这些饮食策略背后的科学基础是什么？近日，《科学》子刊Nature Reviews Molecular Cell Biology上的一篇综述对不同饮食策略促进健康和长寿的机理进行了梳理。作者指出，理解这些饮食策略背后的分子机制，是基于这些机制，开发改善人类健康的饮食和药物疗法的关键。


▎药明康德内容团队编辑


节食与健康和寿命


过去几十年里，在包括线虫、果蝇、小鼠、非人灵长类动物在内的多种动物模型中，科学家们都发现，在维持营养供给的同时，降低热量的摄入能够延长动物的寿命。而且，这个延长寿命的效果包含两个方面：1）节食能降低多种衰老相关疾病的风险，包括肥胖症、糖尿病、心血管疾病、癌症、炎症等等。2）节食还能影响动物的先天衰老过程，比如在实验中节食的动物在生命的任何时期都比同年龄的非节食动物生理上更为年轻。


因此，科学家们也对节食激发的信号通路产生浓厚的兴趣，希望从中找到节食改善健康的生物学基础。


节食激发的信号通路变化


饮食限制通常会导致碳水化合物、蛋白质和脂肪摄入的减少，而科学家们已经发现这些营养物质水平的减少会在体内激发一系列信号通路的反应。比如，降低血液中葡萄糖水平和它的代谢产物会降低mTORC1信号通路，从而降低蛋白合成和增加自噬活动。而降低氨基酸水平对mTORC1有类似的影响。mTOR复合体是抗衰老领域大名鼎鼎的信号通路。


此外，降低蛋白和氨基酸水平会激发FGF21的表达，甲硫氨酸（Met）水平的降低会改变DNA和组蛋白的甲基化。


总体来说，节食会激发细胞的修复和回收利用途径，包括自噬作用、线粒体自噬、DNA修复和氧化防御，同时增强干细胞功能。结果是，细胞衰老（senescence）下降，蛋白质稳态得到改善。这些对细胞和组织的积极效果是延长生命和健康的因素之一。


不过对于大多数人来说，长时间的节食也太痛苦了！那么基于对节食背后分子机制的了解，有没有办法在不节食的情况下获得节食提供的好处呢？


特定食谱的效果


起初人们认为，节食带来的好处是跟热量摄入相关，不过近年来的研究发现，食谱的构成和摄入食物的时间在调节重要衰老信号通路方面也具有关键性的作用。


1。 蛋白限制食谱


在啮齿类动物模型中发现，限制饮食中的蛋白质会预防心血管代谢疾病和神经退行性疾病的风险，即使动物摄入的热量总数没有变化。而在人类中的大型流行病学数据库显示，摄入过多的蛋白质与肥胖、2型糖尿病和心血管死亡风险提高相关。


综述作者指出，目前很多西方国家的成人每天吃的蛋白数量是建议蛋白数量的两倍。过量的蛋白摄入导致体内氨基酸的水平升高，而氨基酸水平升高对前面提到的节食激发的信号通路产生相反的结果，包括mTOR复合体和FGF21的表达。


既然氨基酸水平在限制蛋白摄入的影响中起到重要作用，那么抑制特定氨基酸的摄入能否达到同样的效果？


2。 限制特定氨基酸的食谱


近年来，科学家们在检验限制特定的必需氨基酸水平，是不是可以独立于总蛋白摄入和热量摄入，延长健康寿命？潜在的候选氨基酸包括甲硫氨酸、支链氨基酸（branched chain amino acids，BCAA）等等。


甲硫氨酸在蛋白合成中处于一个独特的位置，因为它对应的是蛋白合成的启动密码子AUG。因此，甲硫氨酸的限制会导致蛋白合成的显著下调，这对健康衰老可能有益。


此外，甲硫氨酸水平的降低还能够通过激活FGF21促进白脂肪组织的褐化，提高能量消耗。它还能改变DNA和组蛋白甲基化水平。在小鼠和大鼠模型中，降低甲硫氨酸摄入80%能够将动物的寿命延长30%。


支链氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，血液中这些氨基酸水平的升高与肥胖和糖尿病相关。今年在自然子刊Nature Ageing上发表的两项研究在小鼠和果蝇模型中也分别验证了降低支链氨基酸摄入的好处。


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从作用机制上来看，支链氨基酸是mTORC1的强力激活剂，因此食物中的支链氨基酸对于控制mTORC1的活性具有关键作用。


吃饭频率和时间的影响


轻断食的饮食策略通常指的是隔天，或者在一周中有不连续的两天完全禁食或者摄入热量很少。而限时饮食则将吃饭的时间限制在白天的某个时间段里。那么，它们的科学基础是什么呢？


在小鼠模型中，间歇禁食（通常为24小时）可以激发某些长期节食激发的相同信号通路，包括降低氧化应激和炎症，增强自噬作用和组织修复能力，以及提高干细胞功能。间歇禁食也能够降低小鼠中很多慢性病的风险。


不过，综述作者指出，小鼠的代谢速度和禁食能力与人类有很大的不同。小鼠的24小时禁食相当于人类的5天禁食。小鼠禁食导致的信号通路反应可能远远快于人类，因此不一定能够将小鼠中的结果复制到人类中来。


而且，在间歇禁食实验中，小鼠食用的是营养均衡的食物。而在现实中，很多禁食人群吃的食物并不健康，这可能导致维生素和矿物质缺乏，并且对代谢和肠道微生物组产生负面影响。


限时饮食的主要作用是将人体的生物钟与因为饮食导致的代谢调节协调起来。已有的小鼠研究已经显示扰乱生物钟会导致肥胖、改变葡萄糖代谢并且降低动物寿命。在超重人群中进行的一些短期探索性试验显示，每天将吃饭时间段限制在8-12个小时内对体重和身体的肌肉组成产生有益影响。不过在大型临床试验中，这些益处尚未得到重复。


文章的最后，作者表示，对于如何将节食的益处转化为临床应用，我们仍然需要回答很多问题。未来10年的研究将专注于精细化理解食物中的组分（包括氨基酸、特定糖类、脂类以及微生物代谢产物）对健康生命的影响。值得注意的一个问题是人类具有遗传学异质性，而遗传和表观遗传背景也会影响对节食和其它饮食策略反应的效果。


作者期待科学发现迅速转化成为将食物作为疗法的个体化治疗手段，能够通过优化什么时间，如何吃哪些食物，改善人类健康，延长人类生命。


参考资料：


[1] Green et al。， （2021）。 Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity。 Nature Reviews Molecular Cell Biology， https：//doi.org/10.1038/s41580-021-00411-4