全球减肥药市场正在进行一场无声的厮杀。继诺和诺德与礼来之后，一家声名并不显赫的制药公司Altimmune也传出好消息。


该公司研发的培维肽（Pemvidutide）药物在中期研究中取得不错进展。结果显示，在为期48周的试验中，最高剂量的培维肽（2.4毫克）帮助肥胖受试者平均减重15.6%，相当于32.2磅（约14.6千克）。


这一效果与诺和诺德的重磅减肥药Wegovy相当，后者在68周的实验中取得了平均减重15%的成就，被视为减肥药物届的一大突破。


这也让Altimmune公司扬眉吐气一回，在公布该份报告后迎来了股价大涨，美股盘后交易中一度上涨66%，最后收盘时仍有50%的涨幅。


截至周四美股收盘，Altimmune的市值达到1.7亿美元，相比于诺和诺德和礼来这种数千亿美元市值的庞然大物，其规模并不算多大。但在对减肥药物的深耕中，Altimmune仍有希望异军突起，在这一蓝海市场中吃下一块大蛋糕。


一、GLP-1R和诺和诺德


2014年底，诺和诺德原研的利拉鲁肽药物成为第一个被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗肥胖症的GLP-1R激动剂。


GLP-1R激动剂通过与GLP-1这一激素结合抑制胰高血糖素分泌，同时促进胰岛素的分泌，达到控制食欲和调节血糖的效果。但这种疗法被证实拥有典型的相关副作用，主要是恶心、腹泻、呕吐和便秘。


初期，GLP-1R药物减重的幅度并不大。诺和诺德推出的利拉鲁肽3mg药物（产品名为Saxenda）在一年内，帮助患者体重平均下降8%，对照组体重则平均下降2.6%。


随后，诺和诺德继续研究GLP-1R激动剂的进一步开发。2021年6月新药在美国获批上市，其有效成分司美格鲁肽（Semaglutide）在减重效果上明显提升，司美格鲁肽2.4mg（药品名Wegovy）一经上市就迎来了热销。


2021年9月，英国放开了Wegovy的销售；2022年1月，欧盟批准了Wegovy用于长期体重管理。而在减重之外，司美格鲁肽的实验还不断证实该成分在降血糖、降血脂和降低心血管疾病等并发症上有显著效果，进一步推高了药物的受捧程度，也让诺和诺德在资本市场大受欢迎。


不断传来的利好消息让今年的诺和诺德出尽风头，截至周四美股收盘，诺和诺德股价累计上涨了48.71%，远好于医药股的平均表现。


但代表着减肥药新纪元的Wegovy并不代表减重市场竞争的结束。全球制药企业都在埋头开发减肥疗法，其中最具威胁性的当属全球制药巨头礼来。


二、双激动剂与礼来


对Wegovy形成最大威胁的药物或许就是礼来的替泽帕肽（Tirzepatide），与采用单GLP-1受体激动剂疗法的利拉鲁肽和司美格鲁肽不同的是，替泽帕肽将GLP-1R与GIP受体相结合。


GIP即葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。在GIPR与GLP-1R化学结合后，除了GLP-1R本身降低体重和减少食物摄入量的效果之外，该联合激动剂还补充了GIPR提供的代谢效果，比如止吐和增加脂肪细胞储存能力。


在实验中，这种双激动剂的搭配表现出平衡的高效力，同时减肥效果较诺和诺德的Wegovy有了进一步的提升。


实验数据显示，替泽帕肽治疗40周后，29~51%患者的糖化血红蛋白水平（测试血糖用指标）降幅高达5.7%，而司美格鲁肽达到该指标的受试人群比例仅为20%。此外，替泽帕肽治疗的患者中，15~40%的患者体重减轻超过15%，司美格鲁肽仅有9%。


这也让很多人将替泽帕肽视为更前沿的“减肥神药”。去年5月，礼来的Mounjaro药物在美国获批用于治疗2型糖尿病，成功挤入减肥药赛道，与诺和诺德并称两大减肥药巨头。


而礼来的雄心还不止于GLP-1R/GIP双激动剂，其仍在研发中的瑞他鲁肽（Retatrutide）采用了GLP-1R/GIP/GCGR三重G的化学结合，可谓是将Buff叠到新高度。


新加入的GCGR也没有辜负礼来的期待，在二阶段试验中，瑞他鲁肽最高剂量的治疗方案将肥胖患者的体重在48周内降低了令人震惊的24%。与此同时，该药物还可能用于治疗非酒精性脂肪肝，更加激发了市场的期待。


美中不足的是，这一药物的副作用也同减肥神药一样典型：恶心、腹泻、呕吐和便秘，且这些副作用将随着剂量的增加而变得更加严重。


不过，由于瑞他鲁肽仍处于开发之中，学界和市场对其的想象空间相对而言更加巨大，很多人好奇这一“三位一体”是否会成为下一代的“减肥神药”。


三、Altimmune的挫折


了解了诺和诺德和礼来的研究方向后，再来看Altimmune的进展或许更容易掌握情况。Altimmune主研的培维肽实际上也是一种双激动剂，但是结合了GLP-1R和GCGR。


同样的，Altimmune和市场都期待双激动剂的联合效应会超过诺和诺德的单GLP-1R药物，预期GCGR和GLP-1R联合激动剂在达到减重目标的同时，还能最大限度地降低高血糖的风险。


但Altimmune运气似乎不佳，在前几回合的实验中陷入了一种鬼打墙的困境之中。


在周四的中期实验结果出炉之前，Altimmune已经公布了五轮临床试验结果，戏剧性的是，培维肽的效果在前后实验中竟出现矛盾的结果，大大打击了市场对这家公司的信心。


2021年9月1期公布的临床数据显示，培维肽的剂量与肥胖症患者减重效果之间呈抛物线关系，高剂量使用反而削弱了患者的减重幅度。


但这一结果在2期第一阶段实验中被推翻，不仅同剂量药物的减重效果减半，在研究非酒精性脂肪肝与2型糖尿病是否会抑制培维肽功效的实验中，培维肽剂量和减重效果在患有两类疾病的患者人群中反而呈现出递增相关性。


令市场更无语的是，2期临床的中期分析再次出现差错。肥胖症患者在给药24周时出现停滞反应，较高剂量组别的减重幅度相较于12周的周期不增反降。与此同时，最高剂量组的患者中出现副作用的情况激增。


另一个对非酒精性脂肪肝患者的实验中，Altimmune成功得到了此类疾病可能削弱培维肽效果的结论，但对比之前实验，又陷入了糖尿病是否会削弱培维肽减重效果的魔怔之中。与此同时，由于治疗组的停药率很高，又引发了市场对培维肽安全性和耐受性的质疑。


好在周四公布的48周实验数据令人欣慰，各剂量组别减重幅度都看到了明显的提升，与诺和诺德的Wegovy处于差不多的水平，且表现出剂量相关性。


该公司的首席医疗官Scott Harris终于有底气地表示，48周的减重数据证明了培维肽可以治疗肥胖的效果，且2.4毫克剂量治疗结束时的减重轨迹表明，继续治疗可以实现更大幅度的减重。


Altimmune首席执行官Vipin K. Garg则满意地指出，减重幅度、甘油三酯等指标的大幅降低，以及实验中观察到的安全性指标，可能会将培维肽与其它基于GLP-1R的疗法区分开来。


他自信称，培维肽可以为肥胖患者提供一个重要选择，包括那些有心血管疾病并发症的患者。


本文来自：财联社，编辑：马兰