先来个灵魂问题——这星期，你锻炼了吗？


无数研究一致指向，成年人应该每天进行30~60分钟的运动。足够的运动，能增强心肺系统、提升身体素质、改善新陈代谢，降低疾病风险，还能让心理更健康更快乐。


人人都知运动好，只是实在做不到……要从沙发和大床上挣扎起来，穿上运动鞋，走出家门，每一步都超级艰难。一不小心，眼睛一睁一闭，就又度过了没有运动的一天。


如果有一种药，吃下去四舍五入就等于锻炼了一小时，不出汗不酸痛，也能得到运动的好处，你会怎么想？


太长不看版：


  • 运动模拟药，可以让身体获得类似运动带来的好处。


  • 新药SLU-PP-332，让小鼠转向燃烧脂肪。


  • 正常体重的小鼠，跑步时间延长 70%，跑动距离延长了 45%。


  • 用药一个月后，肥胖小鼠吃同样的食物，也没有运动，但体重轻了12%。


  • 一些此前的运动模拟药有各种副作用，或者因为被运动员滥用而成为禁药。


  • 最好的药，永远是真正的运动。


嗑个药，能约等于运动吗？


最近的一个研究或许让人精神一振。


2023年9月《药理学和实验疗法》期刊上刊登了一篇新论文，小鼠在吃下一种新药SLU-PP-332之后，仿佛在跑步机上跑了好几个小时，发生了如下变化——


  • 脂肪酸氧化增加，身体转向燃烧脂肪（类似于禁食或运动时，身体会使用脂肪酸）。


  • 增强了线粒体呼吸，并让骨骼肌氧化能力和耐力变强，线粒体含量增加，发生了类似在有氧训练里发生的变化。


  • 肌肉中糖原减少，丙酮酸增加。


  • 静息能量消耗增加。


  • 正常体重的小鼠，跑步时间延长 70%，跑动距离延长了 45%。


  • 正常体重的小鼠，增加了能量消耗，增加肌肉对葡萄糖的吸收，葡萄糖耐量不变。


  • 肥胖小鼠，葡萄糖耐量变好，脂肪肝改善，血脂降低，脂肪积累降低。


  • 用药一个月后，肥胖小鼠吃同样的食物，也没有运动，但体重比起没吃药的肥胖小鼠轻了12%。


SLU-PP-332不会改变小鼠的食欲（小鼠既不会吃得更多，也不会吃得更少），也不会促使小鼠进行更多运动。


但它激活了对运动起反应的那些代谢通路，然后身体就消耗了更多的能量，也更快地代谢掉了脂肪。


基因表达分析发现，SLU-PP-332 显著上调的基因有二，与昼夜节律相关的Per1/Per2，以及与运动适应和能量应激相关的Ddit4。


SLU-PP-332的作用原理｜doi: 10.1124/jpet.123.001733


这个研究的作者托马斯·伯里斯（Thomas P Burris）表示，吃下这个药的小鼠“光是活着，就多消耗了能量”。


总体来说，SLU-PP-332 能促进燃烧脂肪酸，减少脂肪量，有可能用于治疗肥胖和 II型糖尿病等代谢疾病。


这药，有副作用吗？


目前还没有发现SLU-PP-332有严重的副作用。


要说“不够方便”的地方倒是有一个，这个药要靠注射，如果未来能改良成口服就可以有足够效力的话，使用起来肯定就会方便多了。


不过，截至目前，SLU-PP-332只做了小规模的小鼠实验，可以说我们对这个药还所知甚少。要确定这药对人有多少副作用，还得再多做些动物实验，并逐步在人身上做临床实验。


SLU-PP-332是“运动模拟药”（exercise mimetics）里的一种。


运动激活的信号通路，“运动模拟药”也可以激活其中的一部分。某种意义上，这类药可以说是“欺骗身体”的药，身体误以为自己做了很多运动，误以为自己的肌肉量比实际要多，然后就开始氧化脂肪酸、生成线粒体和血管，于是身体就获得了耐力、减脂等好处……


运动模拟药相关的一些信号通路｜doi: 10.1016/j.cmet.2016.10.022


在SLU-PP-332之前的那些运动模拟药，后来怎么样了？


白藜芦醇是相对安全的一种，但效果太弱，被认为没有临床价值。


苯乙双胍（类似二甲双胍，但更强效）被发现有乳酸性酸中毒这个非常罕见但致命的副作用，而且会抑制线粒体的ATP产生，导致能量不足，因此会对心脏这种对能量需求高的器官产生不利影响。


GW501516，过于稳定，半衰期太长，难以代谢清除，而且会在体内积蓄，因此也被放弃了。


AICAR是另一种被研究得很多的运动模拟药，AICAR可以减少脂肪储存，降低胰岛素抵抗，诱导与肌肉细胞氧化代谢相关的基因表达。2008年《细胞》上的一个研究显示，久坐不动的小鼠接受 4 周的 AICAR 治疗，即可将跑步耐力提高 44%。


目前发现的AICAR副作用包括——


①高尿酸血症：AICAR会增加尿酸水平，可能是由于嘌呤代谢增加所致。


②低血糖：由于骨骼肌对葡萄糖的摄取增加，血糖可能会降低。


③贫血和血小板减少症：高剂量 AICAR会导致贫血和血小板减少（通常是可逆、短暂的），有时需要输血。原因可能与对造血细胞的影响有关。


④肾毒性：高剂量 AICAR可能导致严重的肾毒性。


⑤低血压：快速输注AICAR，可能导致短暂性的低血压。通常可以通过减慢给药速度来解决。


另外，AICAR和SLU-PP-332一样不能口服，口服后的生物利用度很差，要有好效果，就得连续静脉注射。


最后，所有“有效”的运动模拟药，都面临同样的问题——可能被职业运动员用于作弊。


这类药经常能明显提升耐力，所以对很多运动都有显著的效果，比如中长跑、竞走、自行车、长距离游泳、越野滑雪、以及各种“全能”竞技。


GW501516和AICAR，已经都被世界反兴奋剂法列为禁用物质。


2012年，西班牙自行车队的一名队医因涉嫌供应AICAR 而被捕。


2014 年，俄罗斯籍的奥运竞走冠军 Elena Lashmanova 因 GW501516药检阳性而被禁赛两年。


之前提过，GW501516非常稳定，很难被代谢掉，所以很容易在血检和尿检里被发现，对服用这个禁药的运动员来说，基本很难逃过检测。


运动依然是最好的药


有一件事是可以确定的，即使是再好的运动模拟药，也比不过运动本身。


我们人类是在长期耐力运动（追踪猎物），以及饥一顿饱一顿的环境里演化出来的。但现代人经常久坐不动，食物又过于丰富，太多热量太少运动，不但囤积了脂肪，各种慢性疾病也渐渐缠身。


要治愈这些“生活方式病”，最好的解药无疑是运动。


无论是低负荷的有氧运动，还是高负荷的无氧运动，都能驱动身体的适应，并带来生理心理上的各种益处。在体育锻炼过程中，骨骼肌会燃烧大量的碳水化合物和脂肪，并发生基因表达和蛋白质合成的巨大变化。


运动模拟药针对的主要就是骨骼肌，而且往往只能激活其中一条特定信号通道，但运动激活可以激活许多条通道。


说到底，运动模拟药想要造福的对象，其实并不是“能动，但不想动”的懒人，当然更不是想作弊的运动员。


而是一些难以运动的人，比如有些人因疾病受伤而无法行动，为了增强他们的体质，避免过多肌肉流失，就可以使用运动模拟药。有些极度肥胖的人，也可以用运动模拟药来改善代谢。还有因减脂而带来肌肉流失的人，因衰老而对运动反应较弱的人，都可以从运动模拟药里获益。


不过，即使运动模拟药不是为我这种运动苦手开发的，我还是想和科学家们说一声——又安全又好用的人类药物，拜托搞快点！


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本文来自微信公众号：果壳 （ID：Guokr42），作者：游识猷