衰老是每个人都会经历的生命过程，衰老意味着组织和器官的功能下降，患有与衰老相关的疾病的风险也随之增加，因而人类对于衰老似乎有着天然的排斥，对抗衰老是人类自古以来便有的永恒话题。为了延缓衰老，延长寿命，减少衰老相关的疾病发生，世界各地的科学家已经进行了大量的研究。
早在原始时期，人类就意识到血液对于生命的重要性，充满了对血液的敬畏和渴望。血液也常常会被赋予一种神秘色彩。今年，美国科技富豪布莱恩·约翰逊（Bryan Johnson）开始与自己的父亲和儿子进行祖孙三代的“换血”试验，希望通过输入年轻的血液逆转衰老，从而引发热议。一时之间，围绕“换血”疗法的新闻层出不穷，不少人乐观地认为，“换血”能延长寿命。
那么，不断输入年轻人的血液真的能实现“延年益寿”吗？这种耸人听闻的方式，到底有没有科学依据？
“换血”疗法延缓衰老有科学依据吗？
新闻媒体对于“换血”抗衰老的说法，最早源自2005年的Irina M Conboy等人发表在Nature的一项研究。该研究通过外科手术建立年轻小鼠和老龄小鼠异体共生（Heterochronic parabiosis，HPB）模型，使它们共享血液、器官和环境，观察对衰老的影响。
媒体所指的“换血”操作，也就是该研究中运用的HPB技术。实验结果发现，年轻小鼠体内环境会促进老龄小鼠的肌肉再生能力和肝脏的增殖能力，这种促进作用是由于老龄小鼠组织局部前体细胞的激活实现的。
这项研究从而得出结论，年轻的系统性环境能让衰老的前体细胞恢复活力。该论文发表后，引发了一阵研究年轻血液延缓衰老的热潮，后续逐渐成为这一领域的奠基之作。
2022年Irina M Conboy团队将进一步研究结果发表在Nature Metabolism期刊。他们通过对年轻小鼠和老龄小鼠进行血液交换，发现老龄小鼠血液在交换后会诱导年轻小鼠的细胞和组织衰老，而如果老龄小鼠在血液交换前应用抗衰老药物（达沙替尼+槲皮素），则这种衰老的诱导就会被消除，从而减弱老龄血液对年轻小鼠的促衰老影响。
因此，研究者指出，细胞衰老既不是对随年龄增长而增加的压力和损伤的简单反映，也不是按时间顺序排列的细胞内在现象。相反，衰老会迅速高效地从老龄血液中传播到年轻老鼠身上。清除随年龄增长而积累的衰老细胞，或许可使老龄小鼠循环血液恢复活力，并改善机体多个组织的健康状况（图1）。
图1 衰老的系统环境可诱导年轻小鼠多个组织迅速衰老
（图片源自Jeon OH， et al. Nat Metab. 2022;4(8):995-1006.）
近日，哈佛医学院Vadim N. Gladyshev及杜克大学James P. White的研究团队合作在Nature Aging期刊发表题为“Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation”的研究论文。该研究通过综合表观遗传时钟和RNA测序分析，发现HPB 3个月后老年小鼠的表观遗传年龄明显降低，即使在结束HPB后2个月，改善效果也能持续存在。
而且，循环系统交换的时间越长，改善效果越明显。该研究结果表明，长期异体共生导致的生物学年龄下降，部分是通过表观遗传和转录组的重塑实现的（图2）。这是科学家首次证实，将老龄小鼠血液循环接入年轻小鼠的血液循环，可以延长小鼠寿命。
上文提到的表观遗传时钟（Epigenetic clock），是一种根据衰老过程中DNA甲基化的动态变化规律，分析测量生理年龄的方法。如今，表观遗传时钟作为量化衰老的一类重要生物指标在抗衰老领域被广泛应用，用以研究与衰老有关的影响因素，从而开创了衰老领域分子研究的新时代。
图2 长期异种共生可显著提升老龄小鼠的寿命和生理健康
（图片源自Zhang B et al. Nat Aging. 2023）
2022年5月，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组，同中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组合作，于Cell Stem Cell杂志在线发表题为“Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across aged tissues”的研究论文。
该研究通过构建老龄小鼠和年轻小鼠的异体共生模型，绘制了系统水平的单细胞转录组图谱，并对骨髓、脾脏、外周血、脑、肝脏、骨骼肌和皮肤等7种组织器官进行了深入解析。研究发现，暴露于年轻血液可有效改善老年个体不同器官的组织微环境，并恢复多种成体干细胞的活力。
其中，造血干（祖）细胞（hematopoietic stem / progenitor cells，HSPC）是对年轻血液尤为敏感的细胞类型之一，年轻的血液可以通过上调趋化因子CCL3的表达促进衰老HSPC的“年轻化”。
该研究在单细胞分辨率揭示了异体共生引起的年老和年轻个体的细胞全景变化规律，揭示了年轻体内环境促进年老组织再生的关键介导因子，为发展衰老预警和干预的关键标志物和新型策略提供了重要的线索和思路（图3）。
图3 年轻血液促进机体多组织年轻化的系统生物学研究
（图片源自Ma S， et al. Cell Stem Cell. 2022;29(6):990-1005.e10）
这些研究结果通过异体共生模型表明了生物学年龄的波动和可塑性。同时研究人员也指出，长期异种共生的抗衰老效果是通过多种复杂的机制实现的，研究中一些问题仍然需要更多、更详细的实验进行验证。以“异体共生”为基础抗衰老，并不完全等同于在衰老体内中补充年轻血液。
“换血”疗法应用于人体是否可行？
尽管“换血”疗法抗衰老的疗效仍需要更加坚实有力的实验证据，但是一些人已迫不及待甘当试验小白鼠尝试“换血”疗法。美国科技富豪布莱恩·约翰逊（Bryan Johnson）便是其中的一员。
据报道，今年4月，布莱恩·约翰逊与17岁的儿子塔尔马奇、70岁的父亲理查德一同到了美国得克萨斯州达拉斯的一家叫做Resurgenc Wellness的诊所参与“换血”。布莱恩·约翰逊的“换血”试验与上述的小鼠试验中采用的异种共生技术还是不太一样的。
布莱恩·约翰逊“换血”的过程并不复杂。布莱恩·约翰逊的儿子小约翰逊会被抽出1升血液，约占人体全部血液的五分之一左右。血液首先会在机器中去除红细胞、白细胞和血小板，只留下半透明的血浆。布莱恩·约翰逊将儿子的血浆输入体内，又会重复上述过程，将自己的血浆，输给了父亲老约翰逊。
可见，布莱恩·约翰逊的“换血”，是将年轻者的血浆注射到年纪大的人体内，其实只是“输血”，并没有像异种共生技术那样将两者的血循环系统直接相接。
从一开始，布莱恩·约翰逊的“换血”计划就备受争议。一方面是医学专家和官方机构对“换血”疗法的安全疑虑。有研究人员警告，不要对健康人群选择血浆疗法，这种尝试“粗暴、没有证据，而且相对危险”。在进行6次“换血”之后，布莱恩·约翰逊在经过自己的30人医疗团队的评估后宣布，没有发现“换血”的任何好处，于7月6日终止了这一疗法。
由此可见，以延长寿命为目的的“换血”疗法，并不是一个对人类有实际意义的方式。更不必说，在“换血”过程中可能存在的安全隐患。例如非溶血性发热反应、变态反应和过敏反应、溶血反应、细菌污染、循环超负荷、出血倾向、酸碱平衡失调、输血相关性急性肺损伤和传播感染性疾病等。
此外，通过将年轻小鼠和老龄小鼠的血液循环系统连接的异体共生技术实现逆转衰老的作用机制十分复杂，我们至今仍并不完全清楚其具体分子机制。
简单的“换血”疗法，并不能等同于异体共生技术。贸然进行“换血”是否有可能以我们未知的某种机制引入来自供血者携带着的危险？目前也尚未可知。
因此，还需要更多的科学研究和临床实验来确定其真正的效果和风险。
结论
动物实验只是科学实验的一个过程，离实际应用还有较远的距离。在探索与健康和长寿相关的领域时，科学方法和安全性应该是我们的首要考量的因素。接下来的研究重点，是探索血液循环系统中哪些蛋白或代谢产物造成了这样的结果。这些仍然有待挖掘的具体分子机制，才是人类“延年益寿”的真正希望。
参考文献：
[1] Conboy IM， Conboy MJ， Wagers AJ， Girma ER， Weissman IL， Rando TA. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature. 2005;433(7027):760-764.
[2] Jeon OH， Mehdipour M， Gil TH， et al. Systemic induction of senescence in young mice after single heterochronic blood exchange. Nat Metab. 2022;4(8):995-1006.
[3] Zhang B， Lee DE， Trapp A， et al. Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation [published online ahead of print， 2023 Jul 27]. Nat Aging. 2023;10.1038/s43587-023-00451-9.
[4] Ma S， Wang S， Ye Y， et al. Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across aged tissues. Cell Stem Cell. 2022;29(6):990-1005.e10.
本文来自微信公众号：科学辟谣（ID：Science_Facts），作者：王帅（医学博士 助理研究员 首都医科大学附属北京朝阳医院 ），审核：陆敏（中国医学科学院北京协和医科大学血液学研究所 副主任医师）