本文来自微信公众号：界面新闻 （ID：wowjiemian），作者：黄华，编辑：谢欣，题图来自：视觉中国
7月19日，国内mRNA疫苗三剑客之一的斯微生物天慈工厂暂停试运行，原因系“近期无新冠疫苗生产需求”。同一时间段，该公司注册肿瘤新抗原mRNA疫苗治疗晚期恶性肿瘤的IIT临床研究的消息随即传出。
“新冠去，肿瘤来”，这家国内mRNA领域的代表公司似乎已经越过了一个时代。而这一切，距离它2021年1月获得新冠mRNA疫苗临床批件才过去两年半。当时，斯微生物的新冠mRNA疫苗是国内第二款进入临床阶段的国产新冠mRNA疫苗。首家则是艾博生物。
在新冠疫情出现后，mRNA疫苗成为一个热词。在这一领域，艾博生物、斯微生物和丽凡达生物曾被称为是国产mRNA疫苗三剑客。不过，无论是这三家领头企业，还是其后许多的国产mRNA企业，至今都没有在国内实现任何一款mRNA产品的获批，曾经一个个备受期待的研发管线最终也是逐步销声匿迹。
时至今日，这些企业都没有获批产品，在研产品中似乎也没能激起太大水花。除了当前斯微生物承认工厂暂停试运营之外，行业也已经很久没有传出更多消息。
而就在本月，全球mRNA巨头Moderna（美德纳）也官宣了在中国的大手笔投资计划，而在海外巨头入局后，曾经被广泛期待、备受资本追捧的国产mRNA企业现在又活得怎么样？
“消失”的头号明星
在“三剑客”中，艾博生物曾是最被看好的那个。
艾博生物的创始人是英博。他回国前曾担任美国Dicerna制药公司高级科学家、美德纳团队负责人，并曾是生物技术公司Trucode Gene Repair的创始团队成员并任制剂及产品研发总监，产品覆盖领域包括肿瘤、疫苗、罕见病等。
在2020年初的新冠疫情早期，艾博生物还只是个几个人的小公司，随后，其迅速成为了资本宠儿。
2020年11月，艾博生物完成1.5亿人民币的A轮融资；2021年4月，完成6亿人民币的B轮融资；2021年8月，完成7亿美元的C轮融资；2021年11月，完成3亿美元的C+轮融资。无论是融资速度还是融资规模，前两年的艾博生物都可谓是赚足了眼球。
其中，艾博生物在2021年8月的7亿美元融资还刷新了中国药企IPO前的单笔融资纪录，也是艾博生物的“高光时刻”，其“资本跟风的巅峰之作”这一头衔也由此得名。给艾博生物投钱的C轮融资领投方几乎囊括了国内创新药投资的一线阵容，包括淡马锡（Temasek）、景顺发展市场基金（Invesco Developing MarketsFund）、正心谷资本、高瓴创投、云锋基金、礼来亚洲基金（LAV）、博裕投资等悉数在列。
目前，艾博生物已经有超过500名员工，对于一家尚未实现产品商业化的生物科技公司而言，人数属实是不少。
在当时，新冠mRNA疫苗ARCoV是众多资本愿意抢着给艾博生物投资的核心因素，该产品全名为“新型冠状病毒mRNA疫苗ARCoV”（简称“ARCoV疫苗”），由艾博生物与中国人民解放军军事科学院军事医学研究院、沃森生物共同开发。这款疫苗曾是中国首个获批临床试验的新冠mRNA疫苗，时间是2020年6月、也是最被看好的一款国产新冠mRNA疫苗。
借助这款产品，艾博生物的合作方——A股上市公司沃森生物的股价曾一度在两个月时间内从40元/股冲至90元/股。
不过，在开展临床三期之后，ARCoV疫苗唯一能拿得出手的消息便是，它在2022年10月获得了印尼的紧急用途许可（EUA），但在国内公开的信息渠道上差不多是音讯全无。在其国内商业化合作方沃森生物的投资者平台上，至今仍可以经常看到来自二级市场投资者关于这款疫苗进展的愤怒诘问。
ARCoV疫苗销声匿迹的原因其实也有迹可循。2022年1月，《柳叶刀-微生物》曾发布艾博生物新冠mRNA疫苗1期临床试验数据。1期临床是一款产品进入临床试验中的最初阶段。它是基于动物药理毒理试验基本成功的基础，首次应用在人体上，通常用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验，也可以看作是给相关产品的成色问题“打个底”。
而就在这篇文章发布后，ARCoV疫苗便开始遭受质疑。原因是，前述文章的试验结果显示，安全性方面，接种后56天内，艾博生物新冠mRNA疫苗无严重不良事件报告，但出现了一系列轻度或中度的不良事件。其中，发烧是最常见的系统性不良反应，在所有组都出现了。
其实，该研究也同时指出，在所有组中，受试者若是出现发热反应，绝大部分人的这一症状会在接种疫苗后的头2天内自动消失。并且，所有预期的不良反应发生率在第一次或第二次接种ARCoV疫苗后均是相似的。
不过，“打新冠mRNA疫苗会发热”显然在当时吓坏了诸多投资人。随后，不仅仅是ARCoV疫苗，新冠mRNA疫苗的发热反应和安全性问题都被推上风口浪尖。
2022年1月27日的一场由中银证券组织的电话会上，艾博生物创始人兼首席执行官英博曾回应，ARCoV疫苗发烧率较高系因未向患者提供退烧药所致。而一起参会的沃森生物副董事长黄镇的说法也类似，他表示，该试验1期临床是在条件最恶劣的情况下得到的结果，本意想最大程度地分析ARCoV疫苗，所以设置了最苛刻的条件，以此可以最大限度找到人体接种后的一些耦合反应和不良反应。
不过，这一说辞似乎也没有被接受。会议过后，1月28日，沃森生物的股价直接跌到了当月的最低点。并且，在短短4个交易日的上涨后，该公司股价持续下跌直到当年3月上旬。
随后在2022年5月底，医学预印本网站medRxiv还曾发布了ARCoV疫苗作为加强针使用的研究数据，这是当时公布的首个国产新冠mRNA疫苗作为加强针使用的研究数据。但研究表示，前述新冠mRNA疫苗当时正在国内外进行3期临床试验，本次加强针的临床研究为3期临床试验的一个组成部分，完整的3期临床试验结果未公布。
此后，除了在同年9月底宣布印尼的紧急用途许可后，ARCoV疫苗和艾博生物一样，都仿佛从新冠疫苗的战场上消失了。
而最新的信息显示，艾博生物或已把重心转向了肿瘤领域。
据国家药监局，今年6月下旬，艾博生物的ABO2011注射液（CXSL2300211）的临床试验获得国家药监局批准，适应症为系统化标准治疗后进展或转移的晚期实体瘤。这也应该是艾博生物第二款进入临床试验阶段的产品。
停产或是卖身
艾博生物不是这段历史中唯一曾经扬名立万的公司。它还有很多同行。除了艾博生物、斯微生物、丽凡达生物，行业内还有美诺恒康、嘉晨西海、星亢原、蓝鹊生物、瑞吉生物、海昶生物等等。
其中，刚刚宣布停产的斯微生物和艾博生物的命运存在相似之处。这两家公司都是在自己的mRNA新冠疫苗获批临床试验之后便受到全球市场追捧。而结果也是一样的，都只在东南亚一国获得了紧急使用授权（EUA），国内则是再无下文。
斯微生物在2016年成立于上海，全称为“斯微（上海）生物科技股份有限公司”，创始人、董事长兼首席执行官是李航文。2021年1月，斯微生物的新冠mRNA疫苗获得临床试验批件，成为了国内第二款进入临床阶段的国产新冠mRNA疫苗。2022年12月，斯微生物旗下SW-BIC-213在老挝获得紧急使用授权（EUA）。
李航文也是科学家出身。他是德州大学MD Anderson癌症中心肿瘤生物学博士，拥有近20年的生物治疗和免疫治疗的研发经验，还曾在国家疾病控制中心开展科学研究与技术开发工作，研究领域包括肿瘤免疫治疗、RNA创新疫苗及肿瘤干细胞治疗等。
2020年1月，斯微生物与中国疾病预防控制中心、同济大学附属东方医院合作，紧急启动新冠mRNA疫苗研发项目。该公司也是国内最早向外披露拥有新冠mRNA疫苗的公司之一。
在最开始，斯微生物的合作方是另一家A股上市公司西藏药业。而与沃森生物不同的是，西藏药业不主营疫苗，因此，这笔合作也被理所应当地看作是西藏药业的“蹭热点”行为。
2020年6月，西藏药业表示，根据新冠疫苗、结合疫苗及流感疫苗的研发进展，将分阶段向斯微生物投资3.51亿元，获得上述疫苗的全球独家开发、生产、使用及商业化授权。这一公告披露后，斯微生物的知名度进一度提升。
在艾博生物、斯微生物之后获得新冠mRNA疫苗批件的是丽凡达生物，时间为2021年3月。该公司是国内第三家获得新冠mRNA疫苗临床批件的公司。
丽凡达生物全称为“珠海丽凡达生物技术有限公司”，原来是知名医药上市公司丽珠集团的参股公司。2021年5月底，艾美疫苗宣布完成收购丽凡达生物50.1546%股权。据丽珠集团2021年半年报告，艾美疫苗的收购对价是4032万元，艾美疫苗目前在市场的旗号则是“国内最大的民营疫苗公司”。
在发起收购时，艾美疫苗还没有完成港股上市。而它要在上市前收购丽凡达生物的原因不难揣测。因为除了艾博生物、斯微生物之外，丽凡达生物就是国内仅有的拥有新冠mRNA疫苗临床批件的企业。在当时，新冠mRNA疫苗还是个非常有吸引力的概念。
不过，收购一年后，艾美疫苗才完成港股上市。并且上市首日，即2022年10月6日，该公司出现破发，盘中一度跌超7%。
今年2月，艾美疫苗宣布，两款新冠mRNA疫苗在巴基斯坦获得了临床批件。6月，艾美疫苗再宣布，二价mRNA变异株疫苗获批国内临床。截至目前，该公司的产品依旧处在临床阶段。
同一阶段，国内已有16款新冠疫苗获批上市或纳入紧急使用。这一数量甚至高于国家免疫规划体系内的疫苗种类。因此，对于这些从新冠疫情之中诞生的mRNA疫苗公司而言，要想把故事继续下去，它们需要新冠以外的产品。
下一战肿瘤？
和艾博生物一样，斯微生物和丽凡达生物也在年内更新了产品进度。前者方向是肿瘤，后者方向是狂犬病。和狂犬病疫苗相比，肿瘤治疗其实是当前mRNA最为热门的治疗领域。实际上从全球范围上看，mRNA技术的定位并不是专门用于新冠或是预防性疫苗，其终局之战是肿瘤。
今年3月16日，斯微生物宣布，其递交的编码细胞因子IL-12的非复制mRNA瘤内注射剂SW0715的新药临床试验申请获得药品审评中心（CDE）受理。这也是斯微生物在mRNA肿瘤治疗领域，继2022年在澳大利亚开展mRNA个性化肿瘤疫苗临床试验后获得的中国首个临床试验申请受理。
6月初，斯微生物的SW0715临床试验申请（IND）获得临床试验默示许可，适应症为用于治疗复发/转移性晚期恶性实体瘤。这是国内首个获得国家药监局批准进入临床阶段的IL-12的非复制mRNA注射液。
据斯微生物6月12日公众号推文内容，李航文介绍，SW0715注射剂拟用于末线、无有效治疗手段的浅表晚期实体瘤（例如黑色素瘤、头颈癌、乳腺癌），或深层晚期实体瘤（例如非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌等）的治疗。
在mRNA肿瘤疫苗方面，刚来到中国的美德纳是当之无愧的全球领跑者。在这一领域，莫德纳进展较快的主要产品有个性化的癌症疫苗mRNA-4157、和针对丙酸血症的系统性细胞疗法mRNA-3927。今年2月，mRNA-4157获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认证，成为了全球首个获此认证的mRNA肿瘤疫苗。这款产品的合作研发方还包括肿瘤巨头默沙东。它是目前全球肿瘤领域最受关注的产品之一。
此外，拜恩泰科（BioNtech）和罗氏联合研发的BNT122也是明星产品。它们均处在2期临床。对比国内，斯微生物的SW0715是进度较快的产品。目前，斯微生物的SW0715尚未有成熟数据发布。但它的进度在本土企业中相对领先的。
艾博生物方面在今年6月下旬接受界面新闻采访时表示，未来mRNA药物研发的趋势大致可分为三大领域，即传染病防治、肿瘤、蛋白替换疗法，蛋白替换疗法多应用于罕见病；公司认为肿瘤领域未来前景更大，且是真正实践通过mRNA颠覆性疗法来解决临床挑战的领域。
不过，虽然肿瘤是最有吸引力的领域，但从进度上看，新冠以外的传染病防治却可能更早迎来突破。
在呼吸系统疫苗产品管线，美德纳进程最快的是呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗和流感（Flu）疫苗。在最新的RSV疫苗世界大会和欧洲临床微生物学与感染病学大会上，美德纳展示了更多其针对60岁以上老年人RSV疫苗mRNA-1345的最新数据。并且，美德纳的流感疫苗mRNA-1010已经处于3期临床评估阶段。
今年2月，美德纳披露了相关数据。数据显示出几何平均滴度比符合对两种甲型流感毒株（A/H1N1、A/H3N2）的优势，对两种乙型流感毒株的非劣势。该公司还在今年第一季度财报中表示，已做好可能在2024年对RSV疫苗mRNA-1345和流感疫苗mRNA-1010进行商业化的准备。
这一发言也意味着，疫苗领域正在加速技术革新，用新一代技术的疫苗取代原有产品的发展思路明显，其首个突破口可能就是RSV和流感疫苗领域。
不过，发展至今，人类只在对抗新冠的过程中，大规模使用了mRNA疫苗。而国内市场之中，入局流感和RSV疫苗领域的企业都已经不少。并且，现阶段国内没有RSV疫苗，而国内疫苗市场是个相对传统和保守的市场，它的开拓也不是一件容易的事情。
此外，mRNA技术在蛋白替代疗法的研究也已经开始，进度相较于其在肿瘤、传染性疾病领域更为早期。在研产品之中，辉瑞、罗氏、默沙东、阿斯利康、赛诺菲的身影也均出现了。
其中，阿斯利康和莫德纳联合开发的AZD8601，适应症为糖尿病溃疡；Translate Bio的MRT5005，针对囊肿性纤维化；美德纳自身还有治疗法布里病的mRNA-3630 。在这个方向上，艾博生物也有布局。官网显示，该公司ABO-3002的肝病科罕见病目前处在临床前阶段。
不过，在这些新方向上，国内的mRNA企业无论是在数量还是进度上，都还远远落后，在国外巨头高调进入中国市场之后，留给他们的时间似乎已经不多了。
本文来自微信公众号：界面新闻 （ID：wowjiemian），作者：黄华，编辑：谢欣