本文来自微信公众号：中科院物理所 （ID：cas-iop），作者：云开叶落，原文标题：《因致癌争议大火的阿斯巴甜，究竟为什么是甜的？》，题图来自：视觉中国
最近阿斯巴甜可能致癌成为了备受瞩目的消息，抛开致癌性本身，我们是否想过：人造甜味剂为什么有甜味？我们是如何感受甜味的？这与分子结构有什么关系？
这篇文章，就让我们一探究竟，揭开甜味味觉的神秘面纱。
Part 1：自然界中的糖
为了了解人造的甜味剂，我们当然要先了解天然的甜味物质，最为人熟知的自然是糖。说到糖，我们往往还会提到碳水化合物。在生物化学领域，这两个词基本可以画等号，然而在很多其他领域或者语境下，碳水化合物是一个更加广泛的概念。之所以有碳水化合物这一术语，因为这类物质往往具有Cm(H2O)n的组成通式。当然，有些具有该通式的化学物质一般不归为碳水化合物，如甲醛和乙酸。
图1 甲醛（上）和乙酸（下）的结构式
也有些被归为碳水化合物的物质不严格遵循该通式，如糖醛酸。
图2 葡萄糖醛酸（右）与葡萄糖的费歇尔投影对比
接下来，我们抛开很复杂的碳水化合物大家族不谈，回归到“糖”这个称呼上来。在生物化学领域，一种相对大众的分类是将糖分为单糖、双糖、低聚糖和多糖四种。如果谈甜度，甚至可以选取更为狭义的糖的定义，即“有甜味可溶性的碳水化合物”。这时，糖基本上仅包含单糖和双糖两类。
图3 D-葡萄糖（左）、β-D-果糖（中）和β-D-半乳糖（右）的哈沃斯投影
单糖是指无法进一步水解的糖，一般只把含碳原子数不小于3个的分子包含进来。按照碳原子数的不同，我们可以把含有三、四、五、六和七个碳原子的单糖称为三糖、四糖、戊糖、己糖和庚糖。在高中生物的课程中，我们接触过三种常见的己糖：葡萄糖、果糖和半乳糖，以及两种戊糖：核糖和脱氧核糖。
图4 D-核糖（左）以及L-脱氧核糖（右）
首先，我们需要认识到，单糖的家族并非只有这五种，比如木糖就是另一种重要的戊糖。它是半纤维素木聚糖的主要组成部分，且可以通过催化氢化还原反应得到我们熟知的木糖醇。
图5 D-木糖（左）及木糖醇（右）
另外，可能细心的读者已经开始疑惑：为什么糖的结构式有时候写成环状，有时候写成链状？为什么有时候会在名称前加上‘D-’或‘L-’以及‘α-’或‘β-’的修饰？这就引出了两个重要的概念：单糖环化以及手性异构。
图6 直链状葡萄糖的环化过程
熟悉化学的读者应该知道，成环和形成双键都会引入一个不饱和度，因此对于链状单糖，由于含有一个碳-氧双键，可以将这个不饱和度转化为成环而得到相应的异构体。这种由醛基或羰基与不同碳原子上的羟基发生的可逆反应，会形成具有氧桥的杂环。一般来讲，在水溶液中，如果单糖具有四个以上的碳，则倾向于以环的形式存在。因此我们体内的各种单糖一般呈现环状。
图7 D-葡萄糖的呋喃糖、无环和吡喃糖形式的转化
然而，这种反应并不限制醛基或羰基与哪个碳反应成环，比如葡萄糖中醛基可以与不同碳位点反应形成五元环形式的呋喃糖或者六元环形式的吡喃糖。
图8 分子的手性异构
对于分子中含有连接四种不同基团的碳原子时，往往会存在手性异构，即分子的两种构型组成相同但是无法通过平移旋转等操作重合。糖的结构中包含着这样的碳原子，因此几乎所有的糖都存在着需要加以区分的手性异构体。D-或L-以及α-或β-的前缀就是按照一套规范对于异构体进行分别的记号。
图9 葡萄糖的α和β异构体
图10 葡萄糖的D和L异构体
如果考虑这种细节，我们在课本中所学习到的三种双糖：蔗糖、乳糖与麦芽糖其实是由特定结构的葡萄糖、半乳糖或果糖脱水缩合形成的。比如蔗糖是由吡喃型α-D-葡萄糖与呋喃型D-果糖结合形成的。
图11 蔗糖的分子结构
乳糖是由β-D-吡喃半乳糖与D-吡喃葡萄糖结合形成的。
图12 乳糖的分子结构
而麦芽糖则是两个D-吡喃葡萄糖结合形成的，它也是直链淀粉的水解产物。
图13 直链淀粉水解形成麦芽糖
Part 2：只有糖是甜的？
了解了这么多关于糖的知识，我们可以开始探讨这样两个问题：糖一定甜么？只有糖有甜味么？
一般来说，可溶于水的单糖或双糖都是有甜味的，但是不可溶的多糖如淀粉、糖原等则没有甜味。不同类型的糖甜度并不一致，我们往往以蔗糖作为参考去衡量不同物质的相对甜度，即认为蔗糖的甜度为1。
相对甜度的确定一般是通过对比达到相同甜度所需浓度得到的，比如综合一些专业测试者的意见，某种物质的1%质量分数的溶液与蔗糖10%质量分数的溶液甜度相当，那么该物质的甜度就是10。
表1 一些物质的相对甜度 | 信息源自[4]
我们可以列出一些物质相对于蔗糖的甜度，那么上面的问题也就随之有了答案：并不是只有糖类物质才是甜的。比如在表格中，我们找到了一开始提到的人工甜味剂阿斯巴甜，也看到了一些醇类、蛋白质等物质。其实，这正是人造甜味剂得以存在的原因——甜度高但是不会被人体代谢产生大量能量。因为人造甜味剂存在的目的就是让一些食物等味道好但是不会导致蛀牙、肥胖等真实糖类的不良后果。
那么除了前面提到的两点，保证甜味剂的安全无毒自然也是重要的指标。比如早在2000多年前罗马人用铅锅煮葡萄汁就曾得到含有醋酸铅的甜味糖浆，用作甜味剂，称为“铅糖”，但是这种物质被发现是有毒的而被弃用。铅中毒甚至被列为导致罗马帝国走向覆灭的可能因素之一。随后，金属铍的盐被发现有甜味，也因毒性无法用作甜味剂。所以，今天我们在讨论阿斯巴甜致癌的可能性也是在进行这类验证，尽最大可能保证甜味剂的安全性。
随着历史发展，有几种相对成功且著名的甜味剂。比如1879年Ira Remsen和Constantin Fahlberg制备了糖精，使得糖尿病患者可以吃上有甜味的食物，实现了人工甜味剂的第一次重要突破。
图14 糖精的结构式 | 图片源自[5]
约60年后，Michael Sveda在研究一种物质时将香烟放在实验台上，又一次拿起时发现香烟变甜了，原因是粘上了这种物质的结晶，因此意外发现了甜蜜素。
图15 甜蜜素的结构式 | 图片源自[5]
而糖精的近亲——安赛蜜也以同样偶然的方式被发现：化学家Karl Clauss于1967年在实验中为了拿起一张滤纸而舔了舔手指，发现居然是甜的！
图16 安赛蜜的结构式 | 图片源自[5]
而著名的阿斯巴甜则是1965年James Schlatter在研制药物时发现的，它是由天冬氨酸和苯丙氨酸这两种氨基酸经过脱水缩合形成的二肽。虽然这两种氨基酸是会被人体代谢而产生热量的，但由于阿斯巴甜甜度很高，可以只添加很少的量，所以仍作为相对成功的甜味剂。
图17 阿斯巴甜的结构式 | 图片源自[5]
Part 3：为什么是甜的？
既然糖类、醇类、氨基酸类甚至无机分子都可能是甜的，那么它们在结构上有哪些共性？我们又是如何感知到甜味的？
科学家研究发现，人感受甜味是通过在细胞膜上的甜味受体——由T1R2和T1R3亚基组成的异二聚体，这是一种被称为G蛋白偶联受体的特殊结构。每个亚基都可以大体分为三个部分：嵌入在膜内的7个跨膜结构域、伸出在膜外的捕蝇器（VFT）结构域以及连接二者的连接体。其中，有多个特定的位点都可以与被探测的分子产生分子间作用。
图18 甜味受体结构示意 | 图片源自[6]
如果分子的结构合适，那么它就能通过与这些特异性位点作用从而激活该受体，诱导出生物信号而被人体感知。比如天然的蔗糖、葡萄糖以及人工加工的三氯蔗糖可以与T1R2和T1R3的VFT结构域作用而激活受体；二肽甜味剂如阿斯巴甜仅与T1R2的VFT结构域作用，也可以产生甜的感受。
图19 甜味三角形示意 | 图片源自[5]
那么，什么样的结构是合适的呢？现在比较普遍接受的理论是“甜味三角形”理论。该理论认为甜的分子在立体结构中应当包含三个空间上有一定相对距离的特征区域。其中A区域是一个氢键供体（含氢，如羟基O-H），B区域是一个氢键受体，C区域（也称为X）则是一个疏水基团。因此，该理论也被称为AH-B-X理论。在阿斯巴甜分子中，也可以找到这些特征区域，因此具有甜味。
图20 阿斯巴甜的HOMO轨道及相应的特征区域 | 图片源自[8]
1991年，Jean-Marie Tinti和Claude Nofre提出了更复杂的多点依赖理论（MPA），其中涉及甜味剂和甜味受体之间的共八个相互作用位点。该模型成功地指导了对于更高效甜味剂的寻找，比如胍类甜味剂中的Lugduname比蔗糖甜约225000倍！
图21 Lugduname的结构式
那么，读完这篇含糖量超高的推送，你感受到甜了么？
参考资料：
[1] 糖 - 维基百科
[2] 碳水化合物 - 维基百科
[3] 单糖 - 维基百科
[4] 甜度 - 维基百科
[5] February， 1988 (acs.org)
[6] Fernstrom J D， Munger S D， Sclafani A， et al. Mechanisms for sweetness[J]. The Journal of nutrition， 2012， 142(6): 1134S-1141S.
[7] Lee A A， Owyang C. Sugars， sweet taste receptors， and brain responses[J]. Molecular nutrition: Carbohydrates， 2019: 265-283.
[8] Comparison of Relative Sweetness to Molecular Properties of Artificial and Natural Sweetners
[9] The Sweetener Book
[10] Why Do Things Taste Sweet? - YouTube
本文来自微信公众号：中科院物理所 （ID：cas-iop），作者：云开叶落