本文来自微信公众号：果壳 （ID：Guokr42），作者：famfamfam，原文标题：《丙球蛋白从600一瓶炒到2400，但它真的不能治新冠……》，题图来自：视觉中国
新冠疫情引发的缺货潮，蔓延到了“丙种球蛋白”上。
“丙种球蛋白”，又称“人免疫球蛋白”。这款血液制品，在各地的医院、药房都遭遇了缺货。
有些人担忧新冠，出于“万一有用呢”的心态囤货。
真正需要丙球的患者，则要么求药无路，要么不得不忍受大幅上涨的“黄牛”代购价——此前价格在600元左右的丙球，现在价格涨到了4倍，卖价高达2400元。
“丙种球蛋白”到底是什么？对新冠的预防和治疗有用吗？普通人需要囤“丙种球蛋白”吗？
太长不看版
1. “丙球”里几乎不含“COVID-19人免疫球蛋白”。
2. “丙球”里的其他抗体，对新冠没用。
3. 健康人打丙球、胸腺肽，不能提高免疫功能，甚至可能有害。
4. 丙球是治疗抗体缺乏方面的疾病和某些自身免疫疾病的，比如原发和继发性的IgG缺乏症、川崎病、系统性红斑狼疮等。
5. 新冠患者的恢复期血浆，对现在的新冠毒株感染也基本没用。
“免疫球蛋白”到底是什么？为啥叫“丙球”？
免疫球蛋白（immuoglobulin， Ig）又叫抗体（antibody），是一类重要的免疫分子，在体液免疫应答中发挥作用。
根据重链的结构和抗原性的差异，免疫球蛋白可以分为五种类型：IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。
感染早期表达的IgM，和再次免疫应答的主力IgG，是我们最常听说的两种。
五种免疫球蛋白的结构示意图｜ microbiologynotes.org
之所以叫“丙”，则是早年根据血清蛋白电泳结果进行分类而产生的名称。
人的血清中有很多种球蛋白，分别执行不同的生理功能。利用在琼脂糖凝胶中进行电泳的方法，能够把不同分子量的球蛋白分离成四个区带，据此，可将球蛋白分为α1-球蛋白、α2-球蛋白、β-球蛋白和γ-球蛋白。
免疫球蛋白，就位于γ-球蛋白区带。
我们把α、β、γ-球蛋白依次命名为甲、乙、丙型球蛋白，免疫球蛋白属于丙型球蛋白，因此“人免疫球蛋白”常被俗称为“丙球”，“静脉注射人免疫球蛋白”也俗称“静丙”。
“丙球”里几乎不含“COVID-19人免疫球蛋白”
“丙种球蛋白”药物按剂型可分为静脉注射和肌肉注射两类，明确一点——
“（静脉注射用的）丙球蛋白”=“（静脉注射用的）丙球”=“静注人免疫球蛋白”=“静丙”≠“COVID-19人免疫球蛋白”。
我国《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中，将“COVID-19人免疫球蛋白”列为一种抗病毒药物。
部分人误以为“免疫球蛋白能治疗新冠”，可能就源于此。
但“COVID-19人免疫球蛋白”其实是指“特异性针对COVID-19的一种人免疫球蛋白制剂”，它与“丙球”或“静丙”是有着天壤之别的。
“COVID-19人免疫球蛋白”可以特异性结合新冠病毒，启动对抗新冠病毒的免疫反应。因此，疫情初期就有治疗方案，用从康复者或者恢复期患者体内提取血浆，用于治疗后续感染的患者。这正是因为刚刚康复的人和恢复期的患者，血液里就有“COVID-19人免疫球蛋白”。
《北京协和医院呼吸与危重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版）》[1] 中也提及，“我国第九版防治指南还提出使用……COVID-19人免疫球蛋白……治疗重症患者，有条件时可以尝试。”
“丙球”这类药物，则是从健康人血浆中分离出来的各种免疫球蛋白的混合物，含有健康人群血清所具有的各种抗体，例如针对麻疹病毒的抗体。
目前根据我国的管理规定，“丙球”这类药物是生产企业用有偿献血的血液作为原料来生产的，为生产企业供血的人叫“献浆员”。那么从原理上来说，只要献浆员体内没有针对新冠病毒的抗体，生产出来的“丙球”药物里当然也不可能有针对新冠病毒的抗体。
患病刚刚康复的一段时间内是不能献血的，无论有偿献血还是无偿献血。
而新冠抗体在人体内的维持时间较短，所以“丙球”里包含“COVID-19人免疫球蛋白”这种抗体的概率非常低。
大多数人在感染新冠后，产生的针对新冠的抗体会在几个月内分解代谢掉，而针对新冠的免疫记忆还会继续维持一段时间。得过新冠后，在再次免疫应答时，免疫系统能认出以前见过的抗原，是靠免疫记忆，而不是靠抗体。
“丙球”里几乎不含“COVID-19人免疫球蛋白”，自然也就不能作为《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中提及的“COVID-19人免疫球蛋白”的替代药物了。
“丙球”里的其他抗体？也没用！
“丙球”里基本不含特异性针对新冠病毒的抗体。但还有一些人猜测，“丙球”是混合的抗体，里面可能有抗炎症分子的抗体，会不会通过减少炎症介导的肺损伤，来起到救治新冠患者的作用呢？
中日友好医院（国家呼吸医学中心）呼吸与危重症医学科的王一民教授，2020年曾支援武汉，在金银潭医院兼任呼吸科主任，对新冠的救治有着非常丰富的经验。他在近期的学术研讨会上也提及了一些被尝试过、证明对新冠救治无效的治疗手段，其中“肯定无效”的第一位就是丙球。
王一民教授在研讨会上分享时的ppt截图
当然，光有专家表态是不够的，需要再看看循证研究怎么说。2022年，权威医学期刊《柳叶刀-呼吸病学》发表了一篇论文[2]，这是一项在法国43个中心进行的多中心、双盲、设立了安慰剂对照的III期临床试验，试验目的是评估“静脉注射免疫球蛋白”能否改善新冠病毒感染重症患者的预后情况。
试验中的患者都是发生了COVID-19相关的中到重度的急性呼吸窘迫综合征的患者，可以通俗地理解为重症患者。其中69人打了丙球，77人则是对照组，没打丙球。
试验结果显示，静脉注射免疫球蛋白并没有改善这些重症新冠患者的预后，试验组在28天内的死亡率是35%（69人里的24人），安慰剂组在28天里的的死亡率是26%（77人里的20人）。
此外，静脉注射免疫球蛋白与严重不良反应发生率上升相关。在接受静脉注射免疫球蛋白的患者中，在救治过程中发生严重不良反应的有32%（69人里的22人）；而安慰剂组发生严重不良反应的占比20%（77人里的15人）；统计学分析认为两组结果间的p值为0.089*。
*在统计分析中，p值是一个介于0和1之间的值，通常p值小于0.05被认为是“有显著性差异”，而p值越大，就说明两者越没有差异。
此处研究结果中，p值0.089，说明有差异但并不显著。
在疾病发展过程中，影响因素非常多、非常复杂，这项研究中“静丙”组比安慰剂组的严重不良反应发生率高，但还不能证明是“静丙”导致了严重不良反应。所以如果有已经使用了“静丙”的患者或其家属，也不要为此而焦虑。
在这项研究中，“静丙”组患者发生的严重不良反应主要是深静脉血栓和肺栓塞，这可能是因为，输注免疫球蛋白提高了患者的血液黏度，从而增加了血栓风险。
在2022年另一篇汇总了13项研究的综述[3] 中，我们也可以看到类似的结果。荟萃研究部分汇总2313例患者（其中使用“静丙”的患者有1104例，对照组患者有1209例）的数据发现，“静丙”的使用对死亡率和住院时间均无统计学显著影响，也就是说，既不能减少死亡，也不能加速痊愈。
而对6项前瞻性研究的分析发现，使用“静丙”甚至可能会延长重症患者的住院时间。考虑到死亡率并没有下降，研究者的猜测是，住院时间延长不是因为活下来的病人多，而是因为使用“静丙”带来了一些严重不良反应——肾功能损害、血栓、心律失常、无菌性脑膜炎、溶血性贫血和输血相关的急性肺损伤等等。
这篇综述还认为，“静丙”里本就没多少抗新冠的中和抗体，即使有，也是献浆员接种疫苗后或者是此前感染后产生的抗体，无论哪种，都是针对“旧版本”毒株的抗体。新冠最新病毒株变异后，很容易发生免疫逃逸，针对“旧版本”毒株的抗体对治疗新毒株感染的效果极为有限。
正因为“丙球”/“静丙”对救治新冠患者并没有可被证明的益处，反而还有潜在的风险，目前国内外的救治指南上都没有推荐它。
恢复期血浆及其制品，效果也不理想
和丙球有些类似的，还有新冠病人的恢复期血浆。
但从目前研究来看，恢复期血浆的效果也不好。
“丙球”是经过工业浓缩纯化的只含有免疫球蛋白的产品，而血浆不是。血浆里面含有的特异性免疫球蛋白的浓度很低，一些循证对照研究结果显示，恢复期血浆对治疗新冠并无效果，原因可能是血浆中的抗体不够。
例如一项评估恢复期血浆是否对COVID-19感染有益处的荟萃分析[4]，共统计了15587名患者，其中8027名接受了恢复期血浆治疗。分析结果显示，恢复期血浆的使用与死亡率、机械通气需求的减少和ICU住院率无关。
而且即便是用恢复期血浆浓缩纯化制成的“抗冠状病毒超免疫静脉注射免疫球蛋白（hyperimmune intravenous immunoglobulin， hIVIG）”，在实际应用中的效果也不理想。
在一项国际性的随机、双盲、设立安慰剂对照的试验[5]中，在11个国家的63个地点招募了593名受试，其中301人接受了hIVIG治疗，292人使用安慰剂，结果显示，hIVIG对治疗并无明显益处，而且在hIVIG组中，输注反应发生率更高，对于抗体阳性的患者，hIVIG的风险比安慰剂更大。
鉴于此，一些曾经推荐恢复期血浆的指导文件也将其去掉了。
中华医学会呼吸病学分会危重症学组、中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组联合制定了《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》[6]，在意见中明确表示“不推荐丙种球蛋白和恢复期血浆”。
此外，过去版本的指导文件中还推荐过的新冠单克隆抗体药，在多国的最新指导文件中也去掉了。主要原因是当前流行的毒株已经发生了变异。
目前我国流行的几个毒株都属于奥密克戎的分支，而奥密克戎能成为主流毒株靠的就是免疫逃逸能力，在其他国家，很多感染过早期新冠毒株的人，不会再感染其他早期毒株，却被奥密克戎再次感染。国内外的几种基于早期毒株开发的疫苗，对预防奥密克戎感染的效果也都不理想。之前开发的单克隆抗体药，因为病毒变异的缘故，对当前流行的毒株效果也很有限了。
“丙球”不能提高健康人的免疫功能
还有人认为，虽然“丙球”不能特异性地治疗新冠病毒感染，但是它含有多种抗体，应该能全面提升免疫功能。
然而，抗体本身并不能独立完成歼灭外敌的任务，而是肩负着“发现外敌及时包围并召唤友军前来应战”的职责。单独补充抗体是不可能提高免疫功能的，“人免疫球蛋白”药物也不是一些人理解的“能全面提升免疫功能”的药物。
华中科技大学同济医院附属同济医学院药学部的科普网页上写道：“丙种球蛋白等免疫增强剂对正常人体免疫提升作用有限，普通健康人群免疫水平正常，使用免疫增强剂无法进一步提升。”
输注“丙球”不仅无益，甚至可能有害。这就好像人缺乏维生素会生病甚至会死亡，但是正常健康饮食的人并不缺乏维生素，额外补充也并不能延长寿命或增加健康程度，甚至补充多了还反而会生病。
比如有引起迟发性溶血性贫血的风险。我们都知道不同血型不能互相输血，因为不同血型相当于不同抗原，A型血含有A抗原，B型血含有B抗原，AB型血含有A抗原和B抗原，O型血没有抗原，所以B型血液输给A型血的人就会导致人体内产生抗B抗体。“丙球”是献浆员体内的各种抗体的混合物，可能会含有血型抗体，如果大剂量输注“丙球”，就有概率引起迟发性溶血性贫血。
“丙球”到底治什么病？
“丙球”在临床上主要用于治疗原发性IgG缺乏症，包括变异性免疫缺陷病，还有IgG亚类缺陷病等。还可以用于治疗继发性IgG缺乏病，例如新生儿败血症、毛细支气管炎等。此外，“丙球”的适应症还包括某些自身免疫性疾病，比如原发性血小板减少性紫癜、川崎病等。
概括来说就是：因为“丙球”是“健康人体内含有的各种抗体”，所以抗体正常的人，包括健康人，也包括那些得了不影响抗体的疾病的患者，都是不需要用“丙球”的。而对于患了一些会导致抗体缺乏、免疫功能紊乱相关疾病的人来说，因为他们所患的疾病影响抗体，所以额外补充抗体就是对症的，甚至可以说是“救命药”。
几天前，针对“丙球”一药难求的问题，《长江日报》记者采访到了华中科技大学同济医学院附属协和医院重症医学科教授尚游，尚游介绍说：“丙球对治疗自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、儿童川崎病有很好的治疗效果，但对新型冠状病毒感染的治疗作用不明确，仅用于治疗相关并发症，比如儿童多系统炎症综合征等。”
类似的还有用胸腺肽、白介素、干扰素来“增强免疫功能”，认为可以对治疗新冠感染有帮助，这也是一种误解。
以胸腺肽为例，它是一种可以促进原本安静地呆在胸腺里的“前T细胞（T细胞的前体）”转化为T细胞，并进一步分化成熟为不同功能的T细胞亚群的药物。显然，对于某些会导致T细胞减少的相关疾病来说，胸腺肽是对症的。
但感染了新冠病毒的人，在病毒感染引发的炎症反应下，体内已经产生了大量的免疫分子，已经促进了T细胞的活化，T细胞数量已经比平时要多了，这时候再继续使用胸腺肽，是没有实际意义的。而且在理论上，也有潜在的风险，例如可能导致过高的细胞免疫应答，导致炎症反应过强，甚至诱发细胞因子风暴等不良反应。
还有抢购“人血白蛋白”的，可能是因为它和“人免疫球蛋白”的名字比较类似，实际上“人血白蛋白”这种药物甚至与病毒感染、免疫功能都无关。
总而言之，治疗和用药还是应该遵循最新的权威指导文件，别再高价囤“丙球”了，把这些药物留给真正需要的对症的患者吧。
参考文献
[1] 北京协和医院呼吸与危重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版） https://mp.weixin.qq.com/s/8IwoZ6LE1RxDaXxhkl-Itw
[2]Mazeraud A， Jamme M， Mancusi RL， et al. Intravenous immunoglobulins in patients with COVID-19-associated moderate-to-severe acute respiratory distress syndrome (ICAR): multicentre， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2022;10(2):158-166. doi:10.1016/S2213-2600(21)00440-9
[3] Marcec R， Dodig VM， Radanovic I， Likic R. Intravenous immunoglobulin (IVIg) therapy in hospitalised adult COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2022;32(6):e2397. doi:10.1002/rmv.2397
[4] Snow TAC， Saleem N， Ambler G， et al. Convalescent plasma for COVID-19: a meta-analysis， trial sequential analysis， and meta-regression. Br J Anaesth. 2021;127(6):834-844. doi:10.1016/j.bja.2021.07.033
[5] ITAC (INSIGHT 013) Study Group. Hyperimmune immunoglobulin for hospitalised patients with COVID-19 (ITAC): a double-blind， placebo-controlled， phase 3， randomised trial. Lancet. 2022;399(10324):530-540. doi:10.1016/S0140-6736(22)00101-5
[6]中华医学会呼吸病学分会危重症学组，中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组. 奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2023， 46(2). DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221230-00994.
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