本文来自微信公众号：亿欧健谈（ID：EO-Healthcare），作者：魏江翰，编辑：刘聪，头图来自：unsplash


去年8月，相继冲破千亿市值的Moderna和BioNTech曾一度手拉手冲进全球药企市值排行榜的前15位。但短短一年之后，Moderna惨遭腰斩，BioNTech甚至只留到膝盖。两大mRNA疫苗厂商同时进入蛰伏期潜心磨刀，准备到下一个风口——癌症疫苗中再继续互砍。


10月15日，BioNTech的创始人Uğur Şahin夫妇在接受BBC采访时提到，他们在癌症疫苗领域已经取得了一定突破，成果会在2030年之前问世。这一举动很难说没有针锋相对的意味，因为报道发出前仅3天，Moderna刚刚宣布与默沙东联合开发癌症疫苗。而且效果在二级市场立竿见影，Moderna的股价次日开盘猛涨近12%。


今年以来，Moderna和BioNTech的股价都下跌超过40%，两家企业像一对反目的兄弟，基因、遭遇相同，但态度相斥。


mRNA技术是血脉的纽带，但被疫情扭曲。mRNA新冠疫苗带来的巨额财富像一笔凭空出现的家族遗产，引得兄弟俩对簿公堂。Moderna在8月末起诉BioNTech，认为其与辉瑞合作的新冠疫苗“Comirnaty”侵犯了自己的技术专利，但强调并不寻求将Comirnaty从市场移除或禁售。


其实Comirnaty疫苗的价值已近乎被榨干，考虑到mRNA技术的巨大潜力，新冠疫苗充其量只算餐前甜点。BioNTech和Moderna的癌症疫苗竞备很可能创造出下一个mRNA技术下的重磅炸弹。


值得注意的是，这类癌症疫苗并非是传统意义中的预防性疫苗，而是治疗性疫苗。如果这类疫苗成功问世，可以预见未来mRNA疫苗厂商与创新药企的边界将不再清晰，而投资者也似乎愿意为这种“转型”买账。


事实上，早在疫情爆发前的两年，癌症疫苗已经有了一定技术积累，主要技术路径在当时也并不是mRNA。但疫情给了mRNA完成概念验证的最佳舞台，也缔造了Moderna和BioNTech两个资本神话。


如今，握有mRNA技术的少数厂商也将腾出更多精力，探索如何开发癌症疫苗，并与现有疗法相结合以得到更好的临床数据。


一、癌症疫苗难于自证


被mRNA厂商寄予厚望的癌症疫苗其实更多指一种“免疫疗法”。


CDE在今年10月9日发布的《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》中对癌症疫苗有着如下定义：通过诱导或增强机体对肿瘤抗原的特异性主动免疫反应，达到控制、杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶，以及建立持久抗肿瘤记忆等治疗目的的一类产品。


简言之，癌症疫苗作为治疗手段的原理是通过激活免疫系统去识别、消灭癌细胞。具体机制是找寻癌症突变过程中“顺带”引发的一些随机突变，这些突变对癌细胞本身的生长和复制几乎没有影响，因此不会被狡猾的癌细胞伪装起来欺骗人体的免疫系统。


科学家们把上述突变中那些表达后能引发免疫调节的蛋白质称为“肿瘤新抗原”。这其实并不是什么新鲜事，甚至不是本世纪的发现。


早在90年代初，人们便开始在这一领域发力。研究人员统计了数十种可能激发患者免疫防御的肿瘤抗原，它们通常在癌细胞生长或扩散时表达，是优秀的肿瘤标志物。


但最终结果不尽如人意。尽管来自动物实验的数据显示充满希望，但多数癌症疫苗还是没能阻止肿瘤在人体生长。这些抗原同样可能少量存在于正常细胞，癌症患者接受化疗又会削弱免疫反应，结果是免疫系统对这些“新抗原”也往往睁一只眼闭一只眼。


这道难题始终没有得到很好地克服，以至于到2008年才由俄罗斯率先批准了全球第一款癌症疫苗Oncophage，用来个性化治疗早期肾癌，而且这在当年并没引发多少关注。即便站在今天的视角回看，Oncophage获批的重要性可能也抵不过BioNTech在同年成立。


实际上，俄罗斯的批准在西方确实显得有些说服力不足。2009年，希望乘胜追击的Oncophage意外遭到了欧洲人用医药产品委员会的否定，原研厂商Agenus被迫在第二年主动撤销了上市申请，转而死磕FDA寻求更高定价的美国市场。而在长达10余年的不懈努力下，这款“first in class”如今已经被FDA列为孤儿药并进入快速通道，但终究没能获批上市。


对比之下，Sipuleucel-T的经历则从较为“成功”的角度展示了癌症疫苗的困境。Sipuleucel-T在2010年成为了第一款被FDA批准用于治疗的肿瘤疫苗，适应证是无症或轻症前列腺癌，由美国的Dendreon Pharmaceuticals研发。


不难想象，Sipuleucel-T和Dendreon Pharmaceuticals在当时享受了多少赞美与掌声，类似“划时代”与“里程碑”的标签被贴的满身都是，但实际上Sipuleucel-T之所以能打动FDA，也只因为它在临床试验中能把患者的中位生存期延长4个月而已，相应的，患者却要为此付出单疗程9.3万美元的巨额支出。


更让人遗憾的是，Dendreon 甚至在2015年宣布破产，旗下的Sipuleucel-T也被加拿大的Valeant买走，4亿美元的价格不能说便宜，但显然不该是一个划时代癌症疗法的价格。


二、mRNA技术可能是最佳答案


对Moderna和BioNTech来说，mRNA技术支持下的癌症疫苗应该有着更高的天花板，被期待成为他们未来长期支撑起千亿美元市值大厦的基石。


Moderna和BioNTech目前的市值分别约为550亿美元和330亿美元，远没有巅峰时期千亿美元的风光。新冠风口易落，疫苗带来的千亿市值体验卡保质期很短，但mRNA技术依旧从中获得了巨大的收益：疫情中完成了重要的概念验证，而且在癌症疫苗方向上获得了空前的资本支持。由此mRNA技术在新一轮癌症疫苗竞赛中有机会弯道超车。


起初，mRNA技术并不算癌症疫苗的主流技术。早在2017 年，Nature其实已经有报道两项基于新抗原癌症疫苗独立试验的积极临床结果：针对肿瘤突变定制的个性化疫苗在黑色素瘤患者治疗中获得了明显成功，只不过依靠的是肿瘤抗原肽段技术。


2018、2019两年，根据肿瘤疫苗的来源和构建载体划分，肿瘤抗原肽段、病毒载体、树突状细胞，以及包括mRNA在内的核酸类疫苗等技术路径都在暗暗较劲，彼此之间各有优劣势——直到新冠打破平衡，mRNA技术脱颖而出。


在序列设计、递送系统、放大生产的三大高壁垒之外，过去mRNA距离肿瘤疫苗其实还隔着一层难以捅破的薄纱。


mRNA疫苗的作用机制先是携带指令指挥细胞制造特定的蛋白质（抗原），之后这些蛋白质会刺激免疫系统识别并产生抗体。一旦蛋白质制成，就意味着mRNA完成了它的使命，科学家希望它能自行了断（降解），可很多时候mRNA并不像人们希望的那样乖巧。


如果降解没有发生，细胞将源源不断地生产特定蛋白质。很长时间内，这种“不稳定性”成为了mRNA难以被使用的一大原因。但在新冠疫苗中，这一问题似乎得到了有效解决，而这种概念验证在 mRNA 的癌症疫苗故事中至关重要。


毕竟，除去降解上的不稳定性之外，mRNA技术在癌症疫苗中着实有着不少技术优势。例如mRNA自带佐剂功能，而且作为内源性抗原可以有效地激发人体生成杀伤性T细胞，这是肿瘤肽段疫苗一直难以直面的痛点；又或者mRNA没有基因组的整合风险、安全性更高，让隔壁病毒、细菌载体疫苗满眼羡慕。


更重要的是，新冠一疫让人们看到了mRNA技术的不可思议的研发速度，Moderna新冠疫苗从立项到临床一期试验仅用了42天，这意味着无论是商业化进程还是费用，都可以被极大压缩。


谢菲尔德大学 mRNA 疫苗生产专家 Zoltan Kis 曾对此有所解释：“与其他路径的疫苗相比，mRNA并不需要制造真正的抗原，制造mRNA的过程不需要活的细胞，只需要涉及酶的合成反应。”


Zoltan Kis的话其实还带出了mRNA技术的另一个优势：只要基础设施到位，人类理论上可以合成任何类型的mRNA，进而指导人体细胞生产任何癌症蛋白，实现所有类型的癌症治疗。


三、联合用药是发展趋势


治疗所有类型癌症固然目前只能停在理论，但似乎也并不是遥不可及。癌症疫苗以“新抗原”为切入点的奇妙之处在于，可以用于治疗癌症类型未知的病人，能识别其突变是唯一前提。


只不过，从过往经验来看，癌症疫苗的临床数据通常不是很好。Sipuleucel-T的成功与失败都建立在“将中位生存期延长了4个月”上面，毕竟与Sipuleucel-T同期的癌症疫苗中绝大多数都因III 期临床试验中未见总体生存期改善而以失败告终。


先是Bavarian Nordic的前列腺癌PROSTVAC-VF病毒载体疫苗，Galena Biopharma的乳腺癌Neuvax 多肽疫苗相继失败。之后Merck主动将两款Tecemotide 多肽疫苗终止试验；Cell Genesys失败的两款GVAX 同种异体肿瘤疫苗中甚至有一款因增加死亡风险而被迫中止。


临床失败的原因主要有两点，一方面，人体对很多“新抗原”难以产生免疫应答，另一方面，即便成功引发了免疫应答，但癌细胞依然可能逃逸。


针对寻找完美抗原的难题，当下通过走个性化癌症疫苗路线，以及运用人工智能等新技术正试图弥补这一缺憾。而对于免疫逃逸难题，后来的新一代癌症疫苗企业们也已经开始吸取先烈们的教训，开始四处寻求与防止癌细胞逃逸的抗肿瘤靶向药物联用。


人们终于发现，在癌症的免疫治疗路径中，疫苗和PD-1类药物并不是竞争或取代关系。激发自身免疫系统识别癌细胞与解除癌细胞逃逸应该走向合作，1+1会大于2。


今年10月，Moderna与默沙东的合作实际上就是Moderna旗下的mRNA-4157与默沙东的K药联合疗法，用于治疗黑色素瘤。mRNA-4157很可能是未来的一款重磅炸弹。公开资料显示，这是一款封装在脂质纳米颗粒个性化的新生抗原癌症疫苗，可编码34种新抗原，已推入临床Ⅱ期。


数据显示，mRNA-4157对恶性肿瘤的控制率（DCR）在90%以上，已经超过了很多免疫治疗上市药物。而且Moderna对外宣称，这款癌症疫苗与 K药联合治疗的Ⅱ期研究结果在今年年底之前就会公布。


压力来到了BioNTech。


BioNTech的拳头产品BNT122同样是一款基于mRNA的个体化新抗原特异性癌症疫苗，同样是临床Ⅱ期，能编码20种患者特异性新抗原。BioNTech为其挑选的首位伴侣是罗氏旗下的阿替利珠单抗（PD-L1）。


在今年6月公布的数据中，BNT122与阿替利珠单抗、化疗联用，在治疗接受手术切除的胰腺癌患者的Ⅰ期临床试验中取得了积极结果，BioNTech曾有高管表示，BNT122同样有望用于黑色素瘤与结直肠癌等其他癌症类型适应证，为与Moderna直接竞争埋下了种子。


值得一提的是，除了Moderna和BioNTech这对儿小兄弟，还有一位成立于2000年的老大哥CureVac也一直默默耕耘在mRNA领域，与Moderna、BioNTech被合称为mRNA三巨头。在新冠疫苗风口掉队后，CureVac并不想再错过癌症疫苗。


今年6月，CureVac 花费超3400万美元收购了一家名为 “Frame Cancer Therapeutics”的荷兰Biotech，这家公司正开发新抗原的个性化肿瘤疫苗。而且还有着一个吸引CureVac的新抗原平台。


CureVac 的首席执行官在一份声明中说，“Frame 的生物信息学平台有可能识别出一系列超越传统新抗原的新抗原，大大增加开发高效癌症疫苗的可能性。” 意图之明确，跃然纸上。


当新冠疫苗已成过去，新仇和旧恨，财富与梦想，都指向癌症疫苗这块血与蜜之地。至于2030年前是否真会出现一款新的治疗性肿瘤疫苗？我们翘首以待。


本文来自微信公众号：亿欧健谈（ID：EO-Healthcare），作者：魏江翰，编辑：刘聪