变体一个接一个、诞生三年都毫无罢休之势——

新冠病毒,到底是怎么做到的?



今天,登上Science封面的一篇文章为我们揭秘,原来是靠5个机制。



这篇文章详细分解了由28种蛋白质组成的新冠病毒“武器库”,如何“打组合拳”来逃过我们的免疫系统,从而不断复制传播到更多人身上。

所谓“斩草必除根”,对病毒机制的摸清才真正有助于我们对症下药战胜疫情。

话不多说,直接进入正题。

(注:新冠病毒到底由多少种蛋白质组成科学界尚无定论,范围一般为26~30以上,比一般病毒都多,比如致命的埃博拉病毒就才有7种。)

5招逃过人体免疫追杀

当新冠病毒侵入脆弱的人体细胞时,激战在所难免。

先简单科普下,人体在面对新冠病毒是如何进行免疫抵抗的:

入侵一旦开始,当病毒上的刺突蛋白锁定目标细胞时,免疫系统的警报会被紧急触发,一场多方位的全面自卫反击瞬间打响。

首先,受到攻击的细胞开始释放一种叫干扰素的强效免疫蛋白,从而增强对新冠病毒的抵抗力。



△干扰素(蓝色部分)


干扰素会唤活数百个基因,让它们阻碍病毒感染周期中的每个步骤。

方式多种多样,诸如强化细胞外部防御、增强内部防御、将新冠病毒驱逐出受感染的细胞等。

紧接着,干扰素还与各种免疫细胞的受体结合,拉它们入伙战斗。

一些被称为T细胞的免疫哨兵,会追捕并摧毁受感染的细胞,从而减少病毒繁衍。



△T细胞(蓝色)和被感染细胞(灰色)

而后,免疫系统的B淋巴细胞被激活,并分泌抗体这种蛋白质。

以病毒蛋白为目标,抗体凝集在病毒颗粒上,全力阻止它们进入细胞。



△病毒蛋白(红色)


但是,科学家发现,强大的新冠病毒有5种方式逃过这一过程,并避开新冠病毒疫苗和以前感染时所产生的许多抗体:

1、阻断蛋白质合成


为了对抗病毒,需要细胞加快干扰素和其它蛋白质的合成。

新冠病毒通过粘附RNA,或通过其它机制,关闭细胞蛋白质的生产。

而且,虽然免疫系统努力工作,受感染的细胞仍然可以制造病毒蛋白质。



△ 图为28种新冠病毒蛋白中用于阻断蛋白质合成的三种,后同

2、阻止干扰素反应

干扰素是一类糖蛋白,能调动细胞的洞中防御能力,具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。

许多其他的病原体,包括引起流感、埃博拉病毒和丙型肝炎病毒,都针对干扰素反应。

但新冠病毒十分狡猾,它的各种蛋白质会破坏干扰素生成的多个步骤,包括细胞对病毒RNA的检测、向细胞核传递警报信号等。

在相当大比例的重症新冠病毒感染者体内,干扰素给出了错误的反馈。

研究人员发现,多达20%的重症患者的抗体,会锁定并抑制自身的干扰素,阻止细胞产生干扰素抗击新冠病毒。

更狠的是,多种新冠病毒蛋白可以阻断干扰素反应的同一步骤。



3、破坏自噬

自噬意为自体吞噬,一种细胞消化自身内容物的循环机制。

自噬可以防止细胞损伤,促进细胞在营养缺乏的情况下存活,并对细胞毒性刺激做出反应。

在此过程中,可以摧毁病毒和病毒蛋白质。

然而,一些研究表明,病毒蛋白(如ORF3a、ORF7a和包膜蛋白)阻碍了自噬。

通过破坏自噬的步骤,新冠病毒得以免遭灭顶之灾。



4、防止T细胞检测

表面突出的MHC-I蛋白一旦被病毒碎片附着,细胞就宣告已被感染了。

病毒碎片的行为会刺激T淋巴细胞。

T淋巴细胞,又称T细胞,是淋巴细胞的一种,也是体内免疫力的重要组成部分,使整个免疫网络正常运行。

检测到病毒碎片的存在,T细胞开始破坏病毒孵化器。

不过,新冠病毒的一些蛋白质,如ORF6和ORF8等病毒蛋白,可能会通过抑制细胞产生MHC-I,或阻止MHC-I转移到细胞表面,来阻止T细胞识别并杀死受感染的细胞。

可能会抑制细胞产生 MHC-I 或阻止其转移到细胞表面,从而阻止 T 细胞识别和杀死受感染的细胞。



5、其他保护机制

除了以上4种,新冠病毒还可以通过调整自身RNA的结构,避免被免疫细胞的病毒探测器(virus detector)“绊倒”。

并能够产生去除免疫系统中抑制病毒复制的分子修饰,以及更多其他逃逸机制。



科学家指出,通过以上这些知识,我们能够筛选出一些化合物和药物来对抗病毒。

不过目前还没有专门用于抗新冠病毒免疫作用的药物产生(辉瑞的Paxlovid口服药也不属于)。

关于作者/文章

这篇封面文章的主要撰写者为纽约大学博士后Mitch Leslie。

文章本身并非经过同行评审的论文,而是由Science的相关团队在今年夏天通过最新的论文研究和科学家反馈整理而成(包括文中的蛋白质图谱)。

最后文章表示,目前人类对于新冠病毒逃逸人体免疫系统的策略了解得还并不全面,而疫情仍在蔓延,所以研究仍然紧迫。

参考链接:

[1]https://www.science.org/content/article/how-sars-cov-2-battles-our-immune-system

[2]https://scholar.google.co.uk/citations?user=RXvYWVEAAAAJ&hl=en