本文来自微信公众号:果壳 (ID:Guokr42),作者:Hazel(细胞生物学博士),题图来自:《死侍》


在超级英雄电影里,再生能力是一个强力技能点。不论受到什么伤害,一会儿就能满血复活继续战斗。像贱贱的死侍,断手断脚、掏心挖肺都能再长出来。


断手断脚也能继续长出来|Giphy<br>
断手断脚也能继续长出来|Giphy


普通人当然也有一些再生能力,比如肝脏,一个健康的人即使捐赠出2/3的肝脏,剩下的那1/3也可以在几个月之内再生,恢复到正常的大小。


可惜的是,对人来说至关重要的心脏,却不能再生


我们的心脏由心肌细胞组成。这些细胞维持着心脏的跳动,它们一旦受损,心脏的功能就会被永久性地损伤,严重的情况下甚至会导致死亡。目前,心血管疾病是全世界死亡原因的首位;在我国,也有约3.3亿人被心血管疾病困扰。


重要的心脏没有再生能力,要是能让心脏再生,可以拯救不少生命|Giphy<br>
重要的心脏没有再生能力,要是能让心脏再生,可以拯救不少生命|Giphy


要是能让心脏也获得再生能力,也许能找到攻克心血管疾病的办法。


为了揭开心脏再生能力的秘密,美国生物学家肯尼斯·波斯(Kenneth Poss)和他的团队通过研究再生能力极强的斑马鱼,在它的大脑和肾脏中找到了警戒心脏创伤的哨兵。受损心脏利用激素通知大脑和肾脏中的哨兵,与远端器官一起协同作战,调控心脏再生,并协调这个过程里的各种生理变化,这一研究发表在《自然细胞生物学》上。


神奇的斑马鱼  


器官再生的现象在自然界中并不罕见,比如水螅和涡虫只需要保留非常小的一部分组织,就可以重新长出完整的身体,不过斑马鱼才是科学家研究再生能力的宠儿。


一对成年雌性斑马鱼|Azul<br>
一对成年雌性斑马鱼|Azul


首先,斑马鱼有许多的重要的器官都可以再生,比如心脏、脊髓、鱼鳍(对应人类的四肢),了解这些器官的再生过程,可以帮助人们更好地研究相关疾病,并开发治疗方案。


作为脊椎动物,斑马鱼也拥有许多和哺乳动物相同的主要器官,因此研究者不仅能研究特定器官的再生能力,还能了解在再生的过程中,不同的器官是如何沟通、协作的。


再从进化的角度来看,斑马鱼和人类的相似度也并不算低,超过70%的人类基因在斑马鱼中都有所对应。所以,研究斑马鱼,可以很好地作为人类的参考。


跟人相近,又有强大的再生能力,斑马鱼拿来做研究最合适不过。


心脏是怎么再生的?


成年人的心肌细胞没有再生能力。当人类的心脏受损之后,会出现一些纤维化疤痕组织,影响心脏的跳动。


人的心脏受损时,肾脏也会出问题。肾脏是我们身体里的“血液过滤器”,它会把血液里多余的水分和废料过滤出来,形成尿液,同时调节我们身体的水盐平衡、控制血压。当心脏受损后,可能会导致肾脏血流不足、肾静脉血压升高、肾脏受损、甚至肾衰竭等一系列问题。


而斑马鱼的心脏再生能力就强多了,当它的心脏受到损伤后,剩下的心肌细胞会开始自我繁殖,重新长出损失的部分;与此同时,肾脏也能迅速进行自我调节,高效地进行液体交换。


从上至下分别是斑马鱼的大脑,心脏,肾脏|参考文献[1]<br>
从上至下分别是斑马鱼的大脑,心脏,肾脏|参考文献[1]


人类心脏受损后,肾脏只能坐等灾难降临;而斑马鱼的心脏和肾脏已经高效联通了,对它们来说,远方的肾脏是怎么得到心脏受损的消息,并及时应对的呢?


肾脏哨兵协同作战  


论文的研究者发现,当心脏受伤的时候,肾脏中的一个哨兵CEN,会唤醒它的应战机制,来主动地控制液体平衡,以应对心脏受伤所造成的危害。


心脏:救救我…… |Giphy


这个哨兵CEN是一段DNA序列,学名叫做“组织再生增强子”(TREE,tissue regeneration enhancer elements)。 


一个生物的每一个细胞里都有一样的遗传物质DNA,但为什么同样的基因,细胞表现出来的模样和功能却不同呢?


因为在不同情况下,细胞可以通过表达不同的基因,来行使不同的功能。“增强子”就是细胞控制基因表达的方式之一。增强子是一些特定的DNA序列,可以通过和蛋白质的结合来控制基因的表达。


当“增强子”开张迎客的时候,就可以和蛋白结合,促进基因的表达;而它们闭门歇业的时候,基因的表达量就会比较低。所以,组织再生增强子,就是一些控制组织再生过程的DNA序列,而CEN就是其中之一。


CEN开张迎客的时候,就可以和蛋白结合,促进基因的表达|Giphy<br>
CEN开张迎客的时候,就可以和蛋白结合,促进基因的表达|Giphy


当心脏受伤时,CEN会张开怀抱迎接蛋白们的结合,从而直接和间接地控制许多基因的表达,激活并调动各种心脏细胞,达到心脏再生的目的。


不过和其它的组织再生增强子不同,在心脏再生的过程中,CEN的作用范围并不局限于心脏——肾脏里的CEN也会打开。同时,体内的激素会到达肾脏,激活它们的受体,进而和开张的CEN结合,促进肾脏特定基因的表达,主动调节液体平衡,应对心脏受伤所带来的危机。


没了CEN,斑马鱼的心脏再生还能那么顺利吗?


研究者们通过基因编辑的技术从斑马鱼的DNA里删除了CEN的序列。它们发现,失去了这个哨兵的斑马鱼,依旧可以重新长出心脏,但是却无法正常地调节液体交换了。这也许是因为心脏里还有其它的“哨兵”可以控制心肌细胞的再生,而在肾脏里,CEN的功能不可替代。


如果人类能更好地利用再生能力,人类的健康将提升一大步|Giphy<br>
如果人类能更好地利用再生能力,人类的健康将提升一大步|Giphy


再生并不是受伤器官单独在战斗,没有受到直接伤害的器官也会做出反应,可谓牵一发而动全身。如果人类能更好地利用再生能力,修复受损的器官——不论是心脏、肾脏、肝脏,还是手和脚,就能挽救无数生命,改善无数人的生活质量。


参考文献

[1] Sun, F., Ou, J., Shoffner, A.R. et al. Enhancer selection dictates gene expression responses in remote organs during tissue regeneration. Nat Cell Biol (2022). https://doi.org/10.1038/s41556-022-00906-y

[2]Cardiac regeneration strategies: Staying young at heart https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5614484/

[3] 面对“头号杀手”,如何才能不“伤心” http://www.news.cn/mrdx/2021-09/30/c_1310219361.htm

[4]斑馬魚細胞教我的再生知識|The amazing regenerative capabilities of zebrafish | 陳振輝 Chen-Hui Chen | TEDxTaipei https://www.youtube.com/watch?v=PGx3i9_vhZ0


本文来自微信公众号:果壳 (ID:Guokr42),作者:Hazel(细胞生物学博士)