美国亚利桑那大学生态及生物演化学系（Ecology and Evolutionary Biology）系主任沃洛贝（Michael Worobey）18日投书《科学》杂志，称目前一般被认为是零号病人的41岁陈姓会计，在纪录上是2019年12月8日发病，但他曾表示当时的症状来自牙齿问题，实际上要到12月16日才出现新冠肺炎症状，这代表12月11日发病的华南市场女摊贩才是零号病人。
陈姓会计住在华南市场以南约30公里处，是外界怀疑疫情并非起源于该市场的依据之一。但若他12月16日才发病，便代表其可能是疫情开始大规模传播后的受害者；外界质疑早期病例仅有1/3到2/3与华南市场直接相关，则是因当时疫情已爆发达数周，且新冠肺炎无症状感染者比例相当高，难以事后追溯。
由于最早期病患都与华南市场有关，尤其是与市场西边会携带病毒的浣熊有关，沃洛贝指出，这为疫情起源于活体动物市场「提供了强而有力的证据」。
不过「路透社」（Reuters）19日指出，此则文章仅是投书，并非正式研究，也没有为病毒本身的起源提供明确答案，因此事件真相仍不明朗。世界卫生组织（WHO）先前已提议建立1个新专家小组，用于继续调查新冠肺炎的真正起源。
剖析武汉早期的 COVID-19 病例
一些关键问题是调查 COVID-19 大流行起源的核心问题，包括对中国武汉最早的 COVID-19 病例的了解以及可以从中学到什么？尽管有相反的断言 ( 1 )，但现在很明显，包括浣熊 ( Nyctereutes procyonoides )在内的易感染冠状病毒的活哺乳动物在大流行之前在华南市场和武汉的其他三个活体动物市场出售 ( 2 , 3）。在 SARS 爆发期间，在貉中发现了与严重急性呼吸系统综合症相关的冠状病毒 (SARSr-CoV)，这是由于中国活体动物市场中的动物与人的接触而促成的。然而，由于早期公共卫生重点放在华南市场，目前尚不清楚与该市场相关的住院 COVID-19 病例的明显优势是否真正反映了最初的爆发。回答这些问题需要解决发生在 2019 年 12 月和 2020 年 1 月上旬的几个关键事件。2019 年 12 月 30 日，武汉市卫健委（WHC）向当地医院发出两份内循环紧急通知，提醒他们注意不明原因肺炎患者（其中一些在华南市场工作），并制定了治疗和应对计划（见图） .S1)。第一个官方公开报告是次日，WHC 宣布，他们已经对华南市场进行了病例搜索和回顾性调查，发现了 27 名患者。41 名首批已知患者构成了一项有影响力的研究的基础，该研究报告称，66%（即并非所有早期病例）与华南市场有关 ( 4）。他们于 12 月 29 日至 1 月 2 日从其他医院转移到武汉首屈一指的传染病中心金银潭医院。值得注意的是，个人是根据临床表现而不是流行病学信息（例如与华南市场的联系）入组的 ( 4 )。
中国不明原因病毒性肺炎 (VPUE) 机制是在 SARS 之后建立的，作为检测未知病毒性疾病的预警报告系统，由中国疾病预防控制中心 (CCDC) ( 5 )监督。PUE 病例应该由临床医生通过基于互联网的平台快速报告给国家法定疾病报告系统。显然，这在12月份的武汉并没有发生。该系统似乎仅从 1 月 3 日才开始使用。VPUE 机制虽然偏向于与华南市场有关联的案件 ( 6 – 8 )，但 VPUE 机制不能不当夸大 12 月与华南市场相关的案件比例 ( 1）。此外，41名患者从其他医院转移到金银潭医院后才开始报告。尽管如此，由于公共卫生官员早期关注金银潭医院，与华南市场有关的大量病例可能被转移到金银潭医院。
然而，有一种方法可以回到任何此类偏见可能出现之前的时期，通过考虑在医院中发生的事情，这些医院首先拼凑出新的病毒爆发正在进行中。虽然在科学出版物中没有提到名字（9），媒体报道显示，湖北省中西医结合医院（HPHICWM）是第一家向区、市、省公共卫生部门通报神秘肺炎病例的医院（见图S1）。呼吸与危重症医学科主任张继贤于 12 月 27 日注意到，一对老年夫妇在肺部计算机断层扫描 (CT) 图像中出现大片“毛玻璃”混浊，这与她在其他病毒性肺炎病例中看到的不同。张坚称，这对夫妇的儿子不是病人，也没有任何症状，但在接受 CT 扫描后，也观察到了同样的异常病变。夫妻俩显然是世界卫生组织（WHO）-中国报告中的“第一类”（1）：它们是已知最早的病例群，也是唯一一个在 12 月 26 日之前被接纳的病例群。他们与华南市场没有已知的联系。
另一位CT影像相似的患者，华南市场的一名工人，于12月27日入院。张担心一种新的，可能是传染性病毒病，向医院官员报告了这四例病例，并于当天通知了江汉区疾控中心。12 月 28 日至 29 日，又有 3 名在华南市场工作的患者入院并确认患有相同的未知呼吸道疾病。HPHICWM副院长夏文光于12月29日召集了包括张在内的10名医院专家召开紧急会议，他们得出的结论是情况非同寻常。12 月 29 日，在得知同济医院和协和（协和）医院的类似患者（也与华南市场有关）后，夏向武汉和湖北疾控中心通报了情况。
武汉市中心医院也出现了类似的情况。12月18日，急诊科主任艾芬遇到了她的第一位不明原因肺炎患者，一名65岁的男性，于12月13日或15日发病。艾当时并不知道，这名患者是华南市场的一名送货员。CT 扫描显示双肺感染，他对抗生素或抗流感药物没有反应。12月24日，从他身上采集的支气管肺泡灌洗标本被送往宏基因组测序公司Vision Medicals。他们于 12 月 26 日发现了一种新的 SARSr-CoV，并于 12 月 27 日通过电话将这一发现传达给了医院。截至 12 月 28 日，武汉市中心医院已确认 7 例病例，其中 4 例与华南市场有关。值得注意的是，这七个案例，就像 HPHICWM 的案例一样，
在距华南市场15公里、长江对岸的武汉市武昌区中南医院，袁玉峰副院长于12月31日要求单位查找不明原因肺炎病例，呼吸内科报告两例。第一个住在武昌区，但在华南市场（江汉区）工作。第二个不在华南市场工作，但有朋友在华南市场工作，也曾到过他家。1 月 3 日，又发现了三个病例——一个与华南市场无关的家庭集群。很明显，在疫情爆发的最初几周，医院正在识别与华南市场有或没有已知联系的病例。武汉的医院在 12 月底并没有被不明原因的肺炎病例淹没——那会在以后出现。
因此，这些医院的 19 例最早的 COVID-19 病例中有 10 例与华南市场有关（约 53%），与金银潭的 66%（41 例）（4）和世界卫生组织-中国报告中 168 例的 33% 回顾性相当2019 年 12 月发现的病例数 ( 1 )。对于武汉市中心医院和HPHICWM的病例，在没有人将华南市场确定为流行病学风险因素之前，不可能“挑选”有华南市场接触史的患者。因此，与华南市场相关的早期 COVID-19 病例确实占优势。
这些知识如何帮助我们了解大流行病？如果华南市场是源头，为什么早期病例中只有三分之一到三分之二与市场有关？也许更好的问题是，为什么人们会期望在爆发几周后确定的所有病例都局限于一个市场？鉴于 SARS-CoV-2 的高传染性和高无症状传播率，许多有症状的病例很快将不可避免地与大流行的起源地缺乏直接联系。一些被算作“无关联”的病例可能只有一两次传播，例如在中南医院确认的第二名患者。从 12 月起，超过 100 例 COVID-19 病例中有很多（1) 与华南市场没有明确的流行病学联系，但居住在其直接附近是值得注意的（见图），并提供了令人信服的证据，证明社区传播始于市场。
此外，最早的已知病例不一定是第一个感染或与华南市场有关的病例：它们可能比爆发的指示病例晚了相当长的一段时间 ( 10 )，因为只有约 7% 的 SARS-CoV-2 感染导致住院（11）；大多数在雷达下飞行。同样，完全可以预期，来自海鲜市场的早期确诊病例将是不一定与野生动物销售直接相关的工人，因为疫情在人与人之间传播。指示病例很可能是约 93% 从未需要住院治疗的病例之一，实际上可能是数百名甚至与受感染的活哺乳动物有过短暂接触的工人中的任何一个。
然而，至关重要的是，现在著名的“最早”的 COVID-19 病例 ( 1 ) 出现了，一名 41 岁的男性会计师，他住在华南市场以南 30 公里处，与此无关——报告的发病时间为 12 月 8 日——出现很晚才感染 COVID-19（12）。在接受采访时，他报告说他的 COVID-19 症状始于 12 月 16 日的发烧；12 月 8 日的疾病是与乳牙保留到成年期有关的牙齿问题 ( 12 )。医院记录和一篇科学论文证实了这一点，该论文报告他的 COVID-19 发病日期为 12 月 16 日，住院日期为 12 月 22 日（13）。这表明他是在病毒从华南市场开始传播后通过社区传播感染的。他认为他可能是在医院（大概是在他的牙科急诊期间）或在通勤途中在地铁上被感染的；在出现症状前不久，他还曾到华南市场以北旅行 ( 12 )。他的症状是在华南市场的工人发生多起病例后出现的，这使得那里的一名女性海鲜小贩成为已知最早的病例，于 12 月 11 日发病 ( 12 )。值得注意的是，她从 12 月 11 日起在华南市场附近的诊所和医院报告了几例可能的 COVID-19 病例，华南市场患者早在 12 月 10 日就在协和医院住院（见图 S1）。
尽管一份被广泛引用的报告 ( 7 ) 认为 VPUE 机制揭示了大流行，但 HPHICWM 确定了疫情和华南市场的联系，并在 12 月 29 日之前将这些完全形成的发现传递给了区、市和省级公共卫生官员( 9 ). 据报道，国家官员直到 12 月 30 日晚上 CCDC 主任 George Gao 遇到有关 WHC 紧急通知的在线群聊时才得知疫情。担心这么多病例没有上报到VPUE系统，他很快通知了国家卫健委（14）（见图S1）。
因此，与华南市场相关的早期案例的优势不可能是VPUE系统中案例定义引入的确定偏差的产物。尽管像中国的 VPUE 系统这样的机制可能是无价的，但如果没有医疗保健提供者的广泛支持和地方与中央当局的快速数据共享，它们就会失败。VPUE 系统的关键问题在大流行之前就已为人所知，包括中国大多数临床医生对 VPUE 系统知之甚少，也没有向其报告病例——例如，2019 年的一项研究中 335 个 PUE 病例中有 0 个（5）。然而，中国拥有这样一个大多数国家都缺乏的系统，值得称赞。现在的重点应该是解决 COVID-19 暴露的问题，并通过功能强大的 PUE 预警系统覆盖全球。
对武汉最早的 COVID-19 患者的样本进行了测序，并确定了两种不同的 SARS-CoV-2 谱系 A 和 B。鉴于 HPHICWM 的老年夫妇是 WHO 报告的第 1 组，因此，12 月 26 日发病的丈夫 ( 1 ) 必须是最早的 A 系序列武汉/IME-WH01/2019（GenBank 登录号）的来源MT291826)（见图 S1），他很可能是从他的妻子那里得到的，妻子于 12 月 15 日生病。这增加了他们参观的羊茶湖市场可能是一个单独的动物外溢场所的可能性。最近发现人类中可能没有真正的 A 或 B 系中间体（15) 也增加了两个谱系单独溢出的可能性。然而，已知最早的 A 谱系基因组与华南市场有着密切的地理联系：一个来自一名患者（年龄和性别未报告），该患者在 12 月发病前几天住在华南市场附近的酒店（13），另一个来自第 1 组 62 岁的丈夫曾到访华南市场以北几个街区的洋岔湖市场（1），住在南边（见图）。因此，如果血统 A 与血统 B 的动物来源不同，那么两者很可能都发生在华南市场，而与似乎没有出售活哺乳动物的羊茶湖市场的关联很可能是由于社区传播开始于周边社区华南市场。
在 SARS 期间，活体动物市场继续出售受感染的动物数月，从而使人畜共患病外溢被确定为起源，并揭示了从动物到人类的多次独立跳跃 ( 3 )。不幸的是，在华南市场或武汉任何其他活体动物市场收集的活哺乳动物都没有经过 SARS-CoV-2 相关病毒筛查 ( 1 )，华南市场于 2020 年 1 月 1 日关闭并进行了消毒。然而，大多数早期有症状的病例与华南市场有关——特别是与浣熊被关在笼子里的西段 ( 1 ) ( 2 )——提供了强有力的证据，证明大流行起源于活体动物市场。
这可以解释在武汉为数不多的几个地点之一（人口为 1100 万）中，早期 COVID-19 病例的异常多，这些地点出售的一些动物与给我们带来了 SARS 的动物相同。尽管如果在动物出现时不对其进行采样，可能永远无法从动物身上恢复相关病毒，但通过分析早期病例的空间模式和额外的基因组数据，仍可能获得华南市场起源于受感染野生动物的确凿证据。 ，包括来自华南市场的 SARS-CoV-2 阳性样本，以及通过整合额外的流行病学数据。预防未来的流行病取决于这一努力。
