本文来自微信公众号：学术头条（ID：SciTouTiao），撰文：朱哼哼，编审：王新凯，排版：任佳溪，原文标题：《从不吸烟为什么还会得肺癌？科学家阐明不吸烟者肺癌起源》，题图来自：视觉中国
众所周知，吸烟是肺癌发生最主要的原因，临床上 80% 多的肺癌病例都与吸烟密切相关。而肺癌之所以是我国第一大癌症，也离不开 3.5 亿烟民的支持。
那么，问题来了！剩下 20% 左右的肺癌患者，大多是女性，且从来不吸烟，为什么还会得肺癌呢？虽然，诸如二手烟、油烟、空气污染、石棉污染等在内的环境因素可以解释一些不吸烟肺癌的原因，但是此前科学家们依旧对此类癌症不了解。
近日，美国国立卫生研究院下属国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学大佬 Maria Teresa Landi 博士带领的研究团队，通过对 232 个从不吸烟肺癌患者进行高覆盖全基因组测序，并对肿瘤基因组突变特征进行分析发现，从不吸烟患者的肺癌主要起源于机体自然增殖过程中积累的 DNA 损伤。同时，研究人群还鉴定出 3 种不同的肺癌亚型，建议其接受不同的治疗方案。
具体来说，不吸烟肺癌患者主要属于 Piano 亚型，此类肿瘤具有恶性程度低、生存率高、突变负荷低、生长缓慢等特点，潜伏期接近 10 年， 49.6% 的不吸烟肺癌患者属于此亚型。不过此类亚型，在吸烟者中十分罕见。
而 mezzo-forte 亚型具有特定的染色体扩展突变以及 EGFR 突变， forte 亚型具有全基因组加倍等特点，二者肿瘤生长均较快，潜伏期分别为 0.08 和 0.28 年。对于这一研究结果，Landi 博士表示，“我们的研究表明，从不吸烟者中存在不同的肺癌亚型，它们具有不同的分子特征和进化过程。对于不同的亚型，我们应该采取不同的治疗方法。例如，生长缓慢的 piano 亚型及早治疗治愈希望很大，而晚期则较难治疗。相比之下 mezzo-forte 和 forte 亚型具有常见的驱动基因突变，更适合从靶向治疗中受益。”
正如预期那样，在本次研究中，研究人员也没有发现任何与吸烟相关的突变特征，即使有 62 名参与者曾暴露于二手烟。不过，Landi 博士也表示，“62 名患者的样本量较小，并不能说明二手烟就没有危害。”
此外，基因组分析还揭示了从不吸烟者肺癌的三种新亚型：首先是占比最高的 piano 亚型，这类肿瘤的发生似乎与祖细胞激活有关，这类亚型肿瘤生长缓慢，突变率低、异质性较高、中位潜伏期长达 9.2 年，具有许多不同驱动突变，因此早期发现非常重要。随后是 mezzo-forte 和 forte 亚型。
Mezzo-forte、forte 亚型往往具有特定的染色体变化以及 EGFR 等驱动基因突变，肿瘤生长往往较快， forte 亚型还表现出全基因组加倍特征，这是吸烟肺癌患者中常见的基因组特征。这两种亚型，中位潜伏期均非常短，但对于靶向治疗敏感，预后较好。
总的来说，这一研究结果揭示了不吸烟肺癌人群肿瘤的基因组特征和起源，也证明了从不吸烟者肺癌中同样存在较强的异质性和多样性，为未来此类人群的个性化治疗提供了理论依据。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00920-0
https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-illuminates-origins-lung-cancer-never-smokers
本文来自微信公众号：学术头条（ID：SciTouTiao），撰文：朱哼哼，编审：王新凯，排版：任佳