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作者｜赵蓓 德国亥姆霍兹感染研究中心免疫学博士
针对新冠病毒的mRNA疫苗是人类广泛接种的第一种mRNA疫苗，开创了mRNA疫苗的先河，一经上市就不断引发讨论，我们对其潜在风险的担忧从未停歇。
2020年12月21日，我国首个mRNA新冠疫苗生产车间也已开始建造，预计开工后8个月内建成投入运营，一期产能为每年1.2亿剂。
那么，我国为何要大规模生产mRNA疫苗？疫苗实际效果怎样，对变异病毒是否能起到保护作用？还有人担心，mRNA都进入我的细胞了，会不会改变我的基因呢？
别急，我们先了解一下mRNA疫苗的前世今生，它并非什么天外来客，也不是什么洪水猛兽。
mRNA，存在于我们的每一个细胞中
在谈mRNA疫苗之前，我们有必要清楚地认识mRNA。
在我们每个人的绝大部分细胞中，都有同样一套遗传物质——DNA。既然遗传物质相同，那为什么细胞功能形态差别那么大，有的形成表皮细胞，有的形成眼睛里成像的视神经细胞？这实际上是因为，DNA中只有极小一部分被翻译成了蛋白质。每个细胞选择合成的蛋白质大不相同，也造就了细胞功能形态完全不同。
DNA稳定存在于细胞核中，其中某些位点转录成单链的mRNA，也就是信使RNA，穿梭出细胞核，在核糖体中再合成蛋白质。mRNA携带的信息与DNA上一条链的信息（碱基序列）完全一致，合成蛋白质的过程就是把DNA上的碱基序列翻译成氨基酸序列。这个过程在上亿细胞中时时刻刻快速而高效地发生着，而且每个细胞同时进行着几百上千个mRNA的合成和蛋白质表达，才有了我们细胞到器官的正常运转。
mRNA在我们体内是亿级甚至兆级的存在，你还觉得它陌生和可怕吗？
DNA转录成mRNA，再合成蛋白质，这个过程在我们细胞内时时刻刻进行。｜Nature Education
mRNA疫苗会改变基因？大可不必担心
疫苗中的mRNA对人体有何影响，会改变人的基因吗？要了解这些，我们先得知道它的作用原理。
冠状病毒因为病毒外壳上布满刺突蛋白（S蛋白），貌似皇冠而得名。这个S蛋白是是引发人体免疫反应的靶点，新冠病毒mRNA疫苗的序列，就是编码这个S蛋白的一段已知RNA序列。
mRNA疫苗通常由脂质纳米颗粒外壳包裹，一经注射到人体内，就会与细胞接触，外壳与细胞膜融合，并将mRNA释放到细胞质中。这些外源mRNA和体内千千万万其他的mRNA一样，在核糖体的帮助下合成蛋白质，也就是新冠病毒的S蛋白。S蛋白转移到细胞外，通常会黏在细胞膜上，供免疫细胞识别，从而引发抗体反应。
新型冠状病毒表面的S蛋白是引发人体免疫反应的靶点，新冠疫苗的RNA序列就是针对S蛋白所设计。｜NIAID, Wikipedia
那么，这个mRNA会不会插入人体的DNA中，改变遗传物质呢？
其实大可不必担心，首先，mRNA根本进不去细胞核，接触不到深居在细胞核内的DNA。细胞核有一层膜，核膜上有核孔，如同一扇可开启的大门，并有着严格的规则调配物质进出——不仅依据分子的特性，还有很多专门的载体通道用来运送特定的离子、RNA或蛋白质。而且核孔的运输还有方向性，像mRNA这样的分子，只能从核内向外运送到细胞质，除非细胞死亡核膜崩解，反向运输到细胞核内的过程是不会发生的，要不然细胞里的秩序还不乱套了。
DNA被包裹在细胞核内，mRNA进不去细胞核，不会改变人体基因。｜NIH
mRNA之所以没那么可怕，还因为它其实超级不稳定，分分钟就会被降解。日常生活中我们或许很难感知到RNA的不稳定性，但生物学家对此必然深有体会。他们每次做RNA实验之前，都要用酒精喷擦试验台，喷擦手套，好像做法一样，空气中也要喷喷。有的实验室还会划出一个干净区域只用于提取RNA，甚至实验过程中还不能说话，超级虔诚。为什么？因为空气中，我们的唾液、皮肤中，到处都是RNA酶 （核糖核酸酶）。就像某些加酶洗衣粉可以轻松去污一样，RNA酶可以专门降解RNA，轻轻松松令RNA土崩瓦解。
正因为有RNA酶，我们体内的mRNA才能维持一个动态平衡。一项最新研究数据显示，RNA分子的半衰期，也就是一半的RNA被分解的时间平均仅为2分钟，最长的也仅为10分钟。RNA分解后又成为合成新一轮RNA的原材料，参与到转录翻译过程。所以mRNA的宿命，就是老老实实待在细胞质里合成蛋白质，然后很快被降解掉。
这些特点使得mRNA疫苗具备了三大优势：
1）安全性高。mRNA没有传染能力，不能独立复制和装配；也不会整合到基因中，没有插入诱变的风险。而且，mRNA通过正常的细胞过程降解，在体内的寿命可以通过体外调节实现，避免长期滞留带来危害。
2）免疫性好。由于mRNA是小片段遗传物质，基本不会引起针对它的免疫反应，可以顺利进入细胞，快速翻译成目标蛋白，引发针对这一蛋白的免疫反应。而且mRNA疫苗还可以重复施用。
3）生产迅速。mRNA只要知道核酸序列即可快速合成，疫苗生产快速且成本低，反应体系相对于蛋白疫苗更为简单，生产周期更短，更容易短期实现高产量。
mRNA疫苗，已经蓄势待发30年
看似横空出世的mRNA疫苗，其实背后早已经过30年的积累。核酸疫苗，也就是DNA或RNA疫苗的发展始于1990年，科学家将体外合成的mRNA注射到动物体内，并成功观察到该mRNA合成了正确的蛋白结构。
mRNA疫苗早已是众多实验室和大厂争相研究开发的对象，许多医药公司都在针对不同的流行病及癌症开发mRNA疫苗，我国也有大量的研究所和科学家致力于mRNA疫苗的研发。
在对抗流行病方面，科学家们已经开发出了一系列mRNA疫苗，主要针对一些致死率高，且传统疫苗（减毒、灭活疫苗，亚单位疫苗）无法发挥作用的病毒性传染病，例如艾滋病病毒、疱疹病毒、呼吸道合胞病毒等。还有一些研究致力于开发针对人巨细胞病毒、丙肝病毒或动物狂犬病毒的mRNA疫苗，分别处于不同的动物实验或临床实验阶段。
mRNA疫苗并非横空出世，许多医药公司都在针对不同的流行病及癌症开发mRNA疫苗。｜mdanderson.org
关于mRNA疫苗的研发，科学家们不仅致力于设计稳定的能够引发足够免疫反应（例如抗体和T细胞反应）的mRNA片段，还要解决很多随之而来的问题。比如mRNA疫苗的载体，既要保证不被过快分解，又要保证载体本身不会引发人体的过度免疫反应，从而将mRNA安全送进靶细胞。这次BioNTech公司的mRNA新冠疫苗使用的是脂质纳米颗粒作为载体，可以说是踩在前人的肩膀上。
这次新冠疫情让我们获得了mRNA新冠疫苗接种后的大数据支持，对疫苗的研发提供了更充分的反馈，未来，我们对mRNA疫苗将有更深刻的了解和掌控。
1.A. Baudrimont, et.al., Multiplexed gene control reveals rapid mRNA turnover, Science Advances, 2017
2.N. Pardi, et al., mRNA vaccines — a new era in vaccinology, NATURE REVIEWS, 2018